多学科诊治Cronkhite-Canada综合征1例

王浩,范小华,梁学敏,刘添文,黄皓月,高燕翔,林淑娴

【提要】 加拿大综合征(CCS)临床罕见，以胃肠道多发息肉和外胚层三联征为主要特征，临床表现为腹泻、腹痛、食欲不振，味觉减退，脱发、皮肤色素沉着、指(趾)甲萎缩脱落等。现报道多学科诊治CCS一例并文献复习，以供临床医师参考。

加拿大综合征(Cronkhite-Canada syndrome, CCS)又称息肉—色素沉着—脱发—爪甲营养不良综合征，主要表现为消化道症状(全消化道多发息肉、腹泻、腹痛、食欲不振、味觉异常、口渴等)和外胚层症状(毛发脱落、爪甲脱落、色素沉着)等。目前加拿大综合征尚无统一治疗方案，多以经验性治疗为主。我中心收治1例CCS，经多学科诊断治疗后获得满意效果，现报道如下。

1 病历资料

患者男性，52岁，广东江门人。

既往基础疾病及手术史：30年前诊断为甲状腺功能亢进，后行双侧甲状腺手术(具体不详)，维持使用左甲状腺素钠片(优甲乐)，已停服1年以上。无其他基础病史，无家族肿瘤病史及遗传病史。2019年9月开始出现纳差，味觉减退，消瘦(发病半年内体重减轻约8 kg)，无大便习惯改变，无便血，无腹胀腹痛等，在广东江门当地医院完善血常规，WBC 4.95×109/L，Hb 156 g/L；肝功，TP 60.2 g/L,ALB 41.2 g/L,GLB 19.0 g/L。治疗以补充微量元素，配合中医中药治疗，症状可部分缓解。2020年1～2月，开始出现脱发，因疫情未作进一步治疗。2020年5月因“反复脐下及右下腹隐痛，伴双下肢浮肿1月”入住江门地区三甲医院。主要症状：脐下及右下腹隐痛，四肢乏力，双下肢凹陷性水肿，大便稀，1～2次/d，无血便，无黏液。腹部查体：全腹无压痛反跳痛，腹部无包块。辅助检查：血常规，WBC 7.60×109/L,Hb 135 g/L。尿常规未见异常。粪便潜血阳性(++)。粪便致病菌培养及鉴定+药敏：48 h未分离出志贺、沙门菌、弧菌。生化，Ca 1.73 mmol/L，K 3.30 mmol/L。肝功，TP 39 g/L，ALB 20.6 g/L，GLB 18.4 g/L。甲功，T3 1.02 nmol/L，T4 99.6 nmol/L，FT3 2.27 pmol/L，FT4 14.52 pmol/L，TSH 2.16 mIU/L。TB-Ab阴性。肝吸虫抗体IgG阴性。甲功，CEA，CA199，CA125，AFP正常。免疫常规IgG 6.16 g/L。抗核抗体谱未见异常。胃镜提示：胃体大小弯及后壁黏膜充血肿胀明显，局部隆起；胃窦窦腔变形，四壁黏膜充血肿胀明显，局部隆起，散在片状溃疡灶，覆白苔，质脆；十二指肠球部散在多处霜斑样溃疡；幽门螺杆菌阴性。肠镜提示：大肠散见分布大小约0.5～2.0 cm的红色腺瘤样隆起及较平隆起，表面充血。病理提示：(结肠)镜下见少许黏膜内腺体呈管状增生，部分腺样扩张，排列稍乱，并少量淋巴细胞、浆细胞为主的炎细胞浸润，部分区黏膜糜烂并间质灶性中性粒细胞浸润，并小血管增生扩张及灶性出血；病变可符合慢性非特异性结肠炎伴活动；(直肠)管状腺瘤伴腺上皮呈低级别上皮内瘤变管。予调整肠道菌群、改善低蛋白血症、营养支持、内镜下部分息肉切除等治疗，症状可缓解。2020年10月21日再次出现腹部不适、双下肢水肿等，回原治疗的医院门诊复查肠镜：横结肠肝曲见一肿物，肠腔变窄，内镜无法通过，表面充血水肿，呈葡萄样改变；结直肠散在分布腺瘤样肿物，无蒂或亚蒂，表面黏膜充血。

2020年10月23日入住广东省中医院肛肠外科。主要症状：大便稀烂，3～5次/d，无血便，无黏液；腹部隐痛，便后痛减；四肢乏力，双下肢水肿；胃纳差；小便通畅。BMI 20.1，NRS 2002>3分。查体：心肺查体无特殊；全腹无压痛反跳痛，腹部无包块；双下肢凹陷性水肿；口唇未见色素沉着，口腔未见溃疡；手掌皮肤色素沉着、指(趾)甲营养不良(见图1)。

图1 外胚层症状 A:指甲营养不良;B:趾甲营养不良;C:手掌色素沉着

肛门指检：直肠下段未触及明显肿物，指套无血染，肛门张力可。主要辅助检查：血常规，WBC 4.28×109/L，Hb 113 g/L，HCT 34.6%；尿常规未见异常；粪便潜血阳性(+++)；粪便致病菌培养及鉴定+药敏，48 h未分离出志贺、沙门菌、弧菌；生化，K 2.64 mmol/L，Na 130 mmol/L；肝功，TP 38.5 g/L，ALB 20.1 g/L；TB-Ab阴性；输血四项均为阴性；甲功，T3 0.82 nmol/L，T4 53.90 nmol/L，FT3 3.15 pmol/L，FT4 10.67 pmol/L，TSH 0.534 mIU/L；CEA、CA199、AFP正常；免疫球蛋白IgG 3.39 g/L；补体C3 0.59 g/L；血脂TC 3.01 mmol/L。CT增强示回盲部肠壁增厚，并肠套叠；横结肠近肝曲肠壁增厚，周围未见肿大淋巴结。

入院后经过纠正电解质紊乱，补充白蛋白，营养支持等治疗后，继续完善胃肠镜检查。胃镜提示：胃体、胃底、胃窦、胃角见百余个大小约5～15mm息肉样隆起，表面充血水肿；球部：见多发息肉样隆起，表面充血水肿(见图2)。肠镜提示：到达回肠末端；回肠末端、全结肠：见百余个大小不等息肉样隆起，部分表面粗糙，充血肿胀明显(见图3)。胃肠镜病理提示：幼年性息肉与CCS相鉴别。

图2 胃镜见多发息肉样隆起 A:十二指肠球部;B:胃窦;C:胃底;D:胃体

2 多学科诊治经过

考虑病情复杂，组织了消化内科、内分泌科、营养科、中医思维研究室、肛肠外科的多学科讨论，意见如下：

2.1 消化内科

本例患者主要表现为腹泻(水样便)、腹部绞痛、味觉减退、脱发、消瘦、指甲脱落等，胃、大肠多发息肉。主要与以下几种疾病相鉴别。①Peutz-Jeghers综合征：P-J综合征(黑斑息肉综合征)是一种常染色体显性遗传性疾病，主要表现为皮肤黏膜色素沉着(以口唇黏膜、指、趾末端黑斑常见)和胃肠道多发性息肉，但息肉位置多以小肠末端及回肠为主，且息肉病理多为错构瘤性息肉，这些与患者的情况有所不符合。②家族性腺瘤性息肉病：该病亦为常染色体遗传的遗传性疾病，表现为大肠多发性腺瘤，发病以年轻人多见，息肉多为腺瘤性，恶性度高，该患者为中年男性，且病理性质不相符。③增生性息肉综合征：具有家族聚集性特征，一般见于40岁以上人群，息肉为增生性息肉和锯齿状腺瘤，缺乏肠道外临床表现，癌变一般为右侧结肠。④CCS：患者症状与该病最相符，主要表现为消化道症状(全消化道多发息肉、腹泻、腹痛、食欲不振、味觉异常、口渴等)，外胚层症状(毛发脱落、爪甲脱落、色素沉着)等。息肉性质亦以错构瘤性为主，根据日本学者[1]分类，该患者属于Ⅱ型CCS。但患者外院病理有部分为腺瘤性息肉，这点与CCS稍有不符。综合患者目前的情况，诊断倾向于CCS可能性大。该病预后较差，5年生存率在50%左右，生存质量低[2]。

图3 肠镜见多发息肉样隆起 A:回肠末端;B:升结肠;C:降结肠;D:直乙交界

目前CCS尚无统一治疗方案，多以经验性治疗为主，主要有4个方面[3]：营养支持、激素冲击疗法、免疫抑制剂、手术治疗。目前虽然糖皮质激素未被大规模循证医学证实，但大多学者认同其在CCS中的作用，小剂量激素治疗可达到长期缓解的临床效果，同时已行胃肠切除术或内镜下息肉摘除后复发的患者应用激素治疗仍可获得满意疗效。患者2020年10月外院肠镜提示横结肠占位，肠镜不能通过，入住我院后CT提示肠套叠，经过营养支持治疗后，短期内再次复查肠镜，占位及套叠已消失，提示支持治疗有效。同时，建议患者完善小肠镜及小肠ECT评估小肠情况；该患者还应注意结肠是否存在高级别上皮内瘤变可能，必要时可考虑行全结肠切除。

2.2 内分泌科

患者既往有甲亢、甲状腺手术病史，已停药1年以上，单纯从药物角度来说，对患者甲状腺功能影响不大。患者5月份外院治疗时查甲功提示T3、FT3降低，此次我院住院期间发现T3、T4、FT3、FT4、TSH等均较正常值下降，患者的这种低甲状腺功能状态存在两种可能：第一，垂体性的甲状腺功能减退症，但患者既往无相关病史，未见垂体病变的相关临床表现；第二，甲状腺病态综合征，患者5月份的外院甲状腺功能情况来看，TSH正常，T3、FT3下降，可见患者当时的营养状态欠佳。患者入院以来，肌酐、血脂、白蛋白、尿素氮以及钠、钾等电解质均降低，存在甲状腺病态综合征发生的可能。

促甲状腺激素是刺激性激素、也是一种消耗性激素，所以很多甲亢病人会消瘦、营养状态欠佳。在机体已经出现营养消耗的情况下，甲状腺就会出现自我调节，抑制甲状腺激素这类消耗性激素的分泌，所以可能不是甲状腺原发疾病所致。该患者考虑是非甲状腺疾病的甲状腺病态综合征。因为患者机体的自我调节、身体需要，必须把甲状腺激素的水平降低下来，才能减少机体营养的消耗。患者病程较长，营养状态差，机体认为甲状腺水平仍不够低，导致机体在自我调节过程中抑制TSH的分泌。目前患者营养状态已经有所好转，建议复查甲状腺功能，若相关激素水平较原本有所上升，就可从侧面证实是非甲状腺疾病引起的甲状腺病态综合征；另外，也可以完善反T3检查，如果反T3水平较高，也可以证实是非甲状腺疾病的甲状腺病态综合征。从目前患者的病史追溯，患者无垂体相关疾病，综合各方面因素考虑，患者甲状腺病态综合征可能性大，至于需不需要药物补充甲状腺激素，目前仍存在一定的争议。对于这种长期营养状态较差的病人，患者的甲状腺功能处于长期抑制状态，对患者的蛋白质等各种营养物质的合成不利，患者的整体代谢率降低，不利于患者的营养代谢。如果长期处于低T3的情况，部分专家也建议小剂量给予优甲乐治疗，但需要注意药物使用过程中患者激素水平及心律的变化。其目的是增加患者的机体代谢率、促进患者各项营养物质的合成。若复查甲功提示各项激素均较前上升，不建议使用优甲乐。

目前，CCS的发病机制尚不明确，既往文献报道，CCS可合并白癜风、甲状腺疾病、干燥综合征、硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、膜性肾病等自身免疫性疾病[4]，该类患者使用皮质类固醇以及包含硫唑嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂等在内的免疫抑制剂可明显缓解临床症状[5-6]。因此，在一定程度上支持CCS发病机制为免疫介导的可能性大，该患者停用优甲乐和发病时间基本吻合，还不能完全排除是患者低甲状腺激素水平引起的CCS发病。

2.3 营养科

从营养学角度针对患者情况提出几点建议：第一，患者的首发症状以味觉减退、脱发、指甲脱落等改变为主，症状上考虑比较符合缺锌的表现，考虑为患者吸收欠佳的原因。锌的主要来源是肉或肉制品类的食物，正常饮食的情况下足以满足人体所需，考虑患者存在吸收环节的问题，可针对造成吸收欠佳的病因进行针对性治疗；此外也可以进行空腹血清锌水平检测，与患者进食食物后血清锌水平进行比较，如果患者进食后血清锌水平下降，提示体内锌的缺乏，可以给予口服补充，而且T3转化为T4的过程中亦需要锌的参与，补充血清锌水平可以提高患者甲状腺素水平及整体代谢率。第二，注意监测患者恢复肠内营养后体重变化情况。患者外院治疗出院恢复肠内营养后，一个月内体重增加5 kg以上；若此次经治疗后患者胃口好转，建议尽可能行肠内营养支持，并对患者进行饮食指导。第三，就患者目前的低营养状态情况，口服营养补充是十分必要的。人体营养补充途径主要有食物、口服营养补充、管饲、静脉四种途径，结合患者目前的情况，管饲、静脉途径补充暂不需要，建议以食物及口服营养补充为主。患者目前使用安素进行口服营养补充，效果良好，可予继续使用，方案为安素部分蛋白粉作口服营养补充，根据患者体重恢复情况进行方案调整。

2.4 肛肠外科

该类病例外科介入的时机一般有以下几种情况：穿孔、梗阻、癌变等。该患者发病以来，病情反复，内科治疗后症状改善明显；近期外院肠镜(2020年10月)提示横结肠占位，肠镜不能通过，且入院后CT提示肠套叠，但入院后经过营养支持治疗，症状明显缓解，复查肠镜已未见占位及套叠，提示肠道病变的可逆性。CCS的息肉也有部分会呈现腺瘤样改变，也可以发生癌变；CCS胃肠道错构瘤性息肉恶变风险会增加，发生率约14.5%～18.6%；亚裔患者的恶变率稍高于欧美人种[7]。曾有相关文献报道与结直肠癌相关的CCS常伴有锯齿状腺瘤病变的息肉，在恶性肿瘤病变和锯齿状腺瘤病变中发现了p53蛋白的微卫星不稳定性和过表达[8-9]。Watanabe等[2]建议系统切除所有>1.0 cm的息肉，以预防结直肠癌的发生。因此，该类患者随访计划中最重要的是内镜随访，经内科保守治疗后无明显变化的消化道息肉应尽早在内镜下切除，以防止癌变；同时亦可改善因大量息肉造成的吸收不良、腹泻等消化道症状。

2.5 中医治疗

患者首发的症状是味觉减退，味觉减退后患者的饮食已经有了偏好，在满足患者饮食偏好的前提下其进食量尚可，但是体重一直在下降，说明患者的病位在脾。中焦的疾病需要分清在脾还是在胃，胃主受纳、脾主运化，患者受纳水谷的功能是正常的，问题主要发生在脾运化的过程。患者平素怕冷，这是一种能量亏损、下降的症状，在中医方面就是患者存在一个阳气虚耗、不足的症状。患者平素口干、口苦；腹痛发作时是脐周绞痛，痛时欲便、便后痛减，且大便略带腥味、水样便，皮肤干燥，爪甲萎缩，这就提示两个方面：第一，这个病人津血不足，其背后的机理就是太阴虚寒、对于津血运化不及、津不能上承而导致的口干；第二，脐周绞痛，痛时欲便指向了该病人在太阴虚寒的基础上出现了厥阴风木的问题。此患者处理太阴虚寒的时候必须要注意的以下两点：第一，是要做到“刚和柔”的比例问题，因为患者本身津血亏耗，此类病人使用一些散寒的温燥药物时病人会感觉更加的不适，很难坚持服用药物治疗；第二，经过治疗一段时间后，患者的太阴虚寒证可能会变证，从“阴病”往阳走的过程当中可能会出血一些“火热”的症状，这个阶段切忌使用苦寒的药物，柔和的把它调回来，疾病就能逐渐好转。所以，初期选方为附子粳米汤加减，《金匮要略·腹满 寒疝宿食病脉证治第十》曰：“腹中寒气，雷鸣切痛，胸胁逆满，呕吐，附子粳米汤主之。”方中附子温中散寒，半夏蠲饮降逆，粳米、大枣、甘草缓中补虚，诸药合用具有温中散寒止痛、和胃蠲饮降逆的作用，则痛、呕、满诸证可除。

结合MDT讨论意见，继续完善“反T3”检查(未见异常)，患者未同意进一步小肠镜检查。诊断考虑为：CCS。西医治疗予以醋酸泼尼松片40 mg qd po，优甲乐25 μg qd po，同时予以抑酸护胃、纠正低蛋白血症、补充多种维生素、营养支持等综合治疗；中医辨证为脾阳虚衰，方选附子粳米汤加减，出院后逐周减少激素用量。1月后随访患者症状改善：腹泻明显好转，大便1～2次/d，质软成形，指甲萎缩明显改善，双下肢水肿消除，同时精神体力明显好转；中药更改为附子理中汤加减。2个月后复查相关检验，结果较前好转；复查胃肠镜息肉数量及大小均明显减小；停用优甲乐。2021年1月25日将醋酸泼尼松片更改为10 mg qd po，现维持口服，并配合多种维生素、护胃药、中药治疗，仍在持续随访中。

3 讨论

CCS最初是由Cronkhite Jr LW和Canada WJ在 1995 年报道的一组疾病[10]，国内又称为胃肠道息肉—色素沉着—脱发—指(趾)甲营养不良综合征，临床中非常罕见[11]。如前所述，CCS的病因和发病机制目前尚未明确，没有确切证据证实CCS的家族聚集倾向；CCS患者常伴有白癜风、干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺功能低下和膜性肾病等自身免疫性疾病，因此CCS的发病机制可能与免疫介导密切相关[12]。有学者认为，CCS与过度体力消耗、精神紧张、细菌或病毒感染、砷中毒、缺乏生长因子等因素相关[13]。因此，通常认为CCS是一种特发性非遗传性疾病。

CCS临床主要表现为胃肠道多发性息肉、消化道症状和外胚层改变，通常合并贫血、低钾、低钙及低蛋白血症等；少数患者可伴有自身免疫性疾病，如IgA肾病、肾病综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺功能减退和成人Still病[14]。日本学者Goto[7]根据CCS的首发症状及发病过程，将其分为5型：Ⅰ型为腹泻型，初发症状表现为腹泻；Ⅱ型为味觉异常型，首发症状表现为味觉减退；Ⅲ型为口腔干燥型，初发症状为口腔感觉异常及口渴；Ⅳ型为腹部不适型，表现为除腹泻以外的腹部症状，如慢性胃灼热感、非特异性腹痛等；V型为毛发脱落型，表现为头发、胡须、眉毛、睫毛、腋毛及阴毛脱落，指(趾)甲萎缩。CCS病理类型无特异性，在CCS患者中可发现不同病理组织类型息肉：如炎性、幼年性、增生性和腺瘤性[15]。文献报道[16]，约12.5%的息肉发生恶变，因此需再次强调CCS患者内镜随访的重要性。

CCS的诊断标准尚无明确定论，主要基于患者年龄、性别、病史、体格检查、消化道内镜检查结果和病理组织类型[17]。CCS的早期临床症状无特异性，因此CCS的诊断通常会延迟3个月以上[7]。CCS需与其他表现为胃肠道多发息肉的疾病相鉴别[18]，如家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病、Cowden病、Menetrier病、Gardner综合征、P-J综合征和Turcot综合征等。此外，临床中必须在排除其他肠道疾病的基础上才考虑CCS，如炎性肠病、肠淋巴瘤、Whipple病等[19]。

由于CCS临床罕见且病理机制尚不明确，对于CCS的治疗，目前缺乏循证医学支持，多以经验性治疗为主。CSS的治疗包括糖皮质激素、PPI、营养支持、免疫抑制剂、抗生素、非甾体抗炎药、根治幽门螺杆菌、内镜切除、外科手术[2]和中医药治疗等。皮质类固醇作为药物治疗的主要手段，可促进胃肠道息肉的消退，尽管增加了感染的风险，但有可能改善CCS的预后，因此被视为治疗CCS的关键药物[16]。但激素治疗尚属经验性用药，具体剂量和疗程并无统一标准。CCS治疗过程中结合中医药，不但能够提高疗效，还能减少激素的不良反应，并可能改善疾病预后[20-21]。

CCS预后较差，病情可反复发作，仅有约5%的患者可达到完全缓解[22]，既往文献报道病死率可达55%[2]，死亡原因多为门静脉栓塞、感染、恶病质等严重并发症。CCS还可出现重度贫血、营养不良、重症感染、肠套叠、反复动静脉栓塞等罕见并发症[23-24]。本例患者病情反复，出现严重营养不良、电解质紊乱、肠套叠等并发症。

CCS发病率低，临床表现复杂，可能导致诊断延误或误诊误治。对于制定该类患者的诊疗方案而言，单学科的诊疗策略往往导致思维固化，MDT可取得更优的规范化和个体化综合诊断及治疗。该患者经过激素治疗和中药治疗后，其临床症状及生化指标明显改善，复查胃肠息肉较前明显减少，生存质量提高，治疗效果满意。