夹闭创面预防结肠无蒂息肉切除术后迟发性出血的meta分析

吴振文,王立生

腺瘤样息肉可逐渐发展至不典型增生直至恶性肿瘤，尤其是无蒂腺瘤样息肉恶变潜能更大[1]，早期内镜下切除息肉可显著降低与结直肠癌相关疾病的发生率和死亡率[2-4]，并且明显减少结直肠相关疾病的治疗费用和缩短住院时间[5]。然而内镜下切除息肉可能导致不良事件的发生，比如穿孔、疼痛、出血等，息肉切除术后迟发性出血(delayed post-polypectomy bleeding，DPPB)是结肠息肉切除术后常见的并发症[6]，据报道结肠息肉肉切除术后DPPB的发生率约为1%～7%[7-9]，对于巨大息肉切除术的患者发生率可能更高，严重DPPB发生可危及患者生命安全，因此预防息肉切除术后出血极其重要。内镜医生一般常规应用钛夹夹闭手术创面预防DPPB发生，但是目前支持这一方法的证据并不充分，既往关于预防性夹闭创面是否能预防DPPB发生的研究结果相互矛盾。2013年一项回顾性研究纳入息肉>20 mm患者进行分析表明预防性夹闭创面可有效减少无蒂大息肉DPPB发生风险[10]，然而，由于是回顾性研究，很容易产生偏倚，这一研究并未能够得出令人信服的结论。此后多项多中心随机对照试验对预防性夹闭创面是否能降低DPPB发生风险得出相互矛盾的结论，Pohl等[11]人进行的一项多中心随机对照试验表明预防性夹闭创面可有效降低无蒂息肉DPPB的发生风险，然而Inoue[12]，Feagins等[13]人的研究却得出相反的结论。以前的系统评价和荟萃分析表明对于<20 mm息肉，预防性夹闭创面并不能降低DPPB的发生风险，然而这些研究要么纳入了回顾性研究[14]，要么并没有对预防性夹闭创面预防DPPB发生效果与息肉形态的关系进一步评价[15-16]。为了阐明预防性夹闭创面是否能降低无蒂息肉的DPPB发生风险，有必要对目前所有的随机试验进一步荟萃分析。

1 材料与方法

1.1 检索策略与文献筛选

通过计算机系统检索Pubmed、Embase、Cochrane三个数据库从建库至2020年8月31日收录的文献。Pubmed通过使用以下检索词： clip*、endoclip*、hemoclip*、Colonic *、polyp colon*、colorectal*、colonic*、post-polypec*、bleed*、hemorrhag*、complicat*、adverse*。在Pubmed中检索句式为：((clip*) OR (endoclip*) OR (hemoclip*)) AND ((Colonic Polyps[MeSH]) OR (polyp*) OR (colon*) OR (colorectal*) OR (colonic*) OR (post-polypect*) OR (postpolypect*)) AND ((Hemorrhage[Mesh]) OR (bleed*) OR (hemorrhag*) OR (complicat*) OR (adverse*))；用类似的检索词对Embase、Cochrane数据库进行检索。我们首先对标题和摘要进行初步筛查以了解文献与所研究的内容相关性，随后对可能符合条件的文献进行全文阅读后筛查出符合研究目标的全文。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：所有患有无蒂息肉的成年人患者；②干预措施：术后用钛夹预防性夹闭手术创面；③对照措施：术后不夹闭手术创面；④结局指标：结肠息肉切除术后DPPB事件；⑤研究设计：随机对照试验。排除标准包括：①对照组为其他方法处理创面；②研究未说明无蒂息肉DPPB发生的具体情况；③全文无法获取。

1.3 研究结局和定义

这项研究的主要目的是评估预防性夹闭创面对预防无蒂息肉DPPB发生的影响。我们对所有纳入研究中分配到治疗组的患者进行分析。如果文献提供两组数据，则仅选取意向治疗分析组的数据进行汇总分析。DPPB的定义为手术结束后30 d随访期内发生以下任一事件：①除外痔疮引起的便血；②血红蛋白下降幅度≥2 mg/dL或血压较基础值下降幅度≥20 mmHg或脉率较基础值增快≥20%；③术后需要输血纠正贫血或需要介入、外科手术止血的患者；④其他情况怀疑术后出血行内镜检查见手术部位有活动性出血或手术部位附着血凝块。这项研究的次要目标是评估无蒂息肉的大小、位置与夹闭创面预防DPPB效果的关系。另外一个次要目的是评估夹闭手术创面对其他不良事件比如穿孔、息肉切除术后凝血综合征(post-polypectomy coagulation syndrome，PPCS)的影响。

1.4 方法学与质量评估

这项研究根据Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的随机对照试验进行质量评估[17]。根据Cochrane手册建议，荟萃分析纳入的研究少于10项时，直接生成漏斗图即可目测评估纳入研究的发表偏倚，纳入的研究等于或多于10项时，不仅生成漏斗图对纳入的研究进行发表偏倚评估，还用Egger回归检验进一步评估发表偏倚。这项研究是根据PRISMA声明进行系统评价和荟萃分析[18]。本研究在PROSPERO中注册，注册号为CRD42020206907。

1.5 数据提取和统计分析

我们创建了数据提取表，提取纳入的每项研究中病例数、息肉数、出血等不良事件、息肉位置、大小等数据。我们提取或计算每个二分类变量的比例和百分至九十五可信区间(95%CI)，并尽可能获取每项连续变量的平均值或中位数。使用CochranQ检验及I2检验对纳入的研究进行异质性检验；Q检验P值>0.1时认为异质性可接受。I2值<25%、25%～50%、>50%分别代表低、中、高度异质性，异质性低于高度异质性为可接受范围。其余统计学指标P<0.05认为有统计学意义。这项研究使用Stata 14.0 和RevMan 5.3软件进行统计分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况

图1描绘了文献筛选过程。我们共检索到4 428篇文献，其中770篇文献重复，通过阅读标题或摘要筛查与研究目的无关的文献后对18篇可能符合条件的文献全文阅读详细筛查，按照预定的纳入标准和排除标准最终5项随机对照研究纳入荟萃分析[11,13,19-21]。纳入的研究发表于2003～2019年，其中2项研究在美国进行，在中国、日本、西班牙各进行1项研究。纳入荟萃分析的研究特征总结在表1中，总共2 493例患者接收了结肠息肉切除术，其中1 233例(49.5%)进行了术后预防性夹闭创面治疗，纳入的这些研究中，有1项研究的研究对象纳入了有蒂、无蒂息肉患者，但对无蒂息肉患者组的DPPB事件的发生进行详细的分析[13]，其余4项研究均只有纳入无蒂息肉患者作为研究对象。有1项研究纳入直径≥10 mm无蒂息肉患者作为研究对象[21]，其余4项研究均只纳入直径≥20 mm无蒂息肉作为研究对象。有3项研究对不同息肉位置预防性夹闭创面预防DPPB事件发生效果的影响进行进一步分析[11,13,19]。

图1 检索流程图

2.2 质量评估

根据Cochrant偏倚工具评估显示，纳入的5项研究各项指标均有低、高、或未知的偏倚风险，见表2。纳入的5项研究均进行随机分组，其中一项没有分配隐藏，纳入的5项研究均未采取双盲。

表2 纳入研究偏倚风险评估

2.3 预防性夹闭创面预防术后DPPD的效果

2.3.1 预防性夹闭创面预防结肠无蒂息肉切除术后出血事件发生的效果 根据纳入的5项随机对照试验的数据用固定模型进行汇总分析。总共纳入2 493例患者，对其中1 233例(49.5%)患者术后进行预防性夹闭创面。与对照组相比，预防性夹闭创面显著降低DPPB发生的风险(2.9%vs6.0%，RR：0.48，95%CI：0.33～0.71，P<0.01)，见图2。在纳入的研究中存在异质性很小(图2，I2=11%，Q检验：P=0.34)。生成漏斗图目测未发现明显的发表偏倚(图3)。

图3 漏斗图

敏感性分析没有发现纳入荟萃分析的任一研究能对合并结果产生实质的影响，但Zhang[21]这项研究纳入直径≥10 mm的无蒂息肉中包含直径<20 mm的无蒂息肉可能对研究的异质性产生影响，图4表明剔除该项研究后，异质性明显下降(I2=0%)。

2.3.2 亚组分析

(1)根据息肉位置进行亚组分析 纳入的研究中有3项研究分别报道了预防性夹闭创面对不同位置无蒂息肉DPPB的影响。亚组荟萃分析发现，对于近端无蒂息肉，相比较对照组，预防性夹闭创面能显著降低DPPB风险(4.0%vs10.0%，RR：0.41，95%CI：0.24～0.70)，对远端息肉DPPB无显著的预防效果(RR：1.23，95%CI：0.45～3.32)，见图5。

(2)根据息肉大小进行亚组分析 纳入的5项研究均包含直径≥20 mm的息肉，然而只有3项研究可提取无蒂息肉直径≥20 mm组DPPB事件的数据。亚组分析表明，对于直径≥20 mm无蒂息肉，相比较对照组，预防性夹闭创面可显著降低无蒂息肉DPPB发生风险(3.9%vs7.7%，RR：0.5，95%CI：0.31～0.80)，见图6。纳入的5项研究中，有1项研究包含直径<20 mm无蒂息肉，然而并没有报道这组DPPB发生的具体信息，故无法对<20 mm无蒂息肉DDP发生率进行亚组分析。

2.4 预防性夹闭创面对息肉切除术后其他不良事件的影响

有3项纳入的研究报道了息肉切除术后凝血综合征(post-polypectomy coagulation syndrome，PPCS)，其中夹闭组共有2例发生PPCS，对照对照组共12例发生PPCS，荟萃分析结果显示(图7)，相比较对照组，预防性夹闭创面有降低PPCS发生趋势(0.3%vs1.6%，RR：0.20，95%CI：0.05～0.77)；有3项研究提供穿孔的数据，其中夹闭组有5例出现术后穿孔，发生率为0.7%，对照组8例出现术后穿孔，发生率为1.1%，荟萃分析结果显示，两组之间穿孔发生率无显著的差别。(RR：0.62，95%CI：0.20～1.87)，见图8。

图4 剔除Zhang(2015)进行敏感性分析的森林图

图5 基于息肉位置的亚组分析森林图

图8 穿孔荟萃分析森林图

4 讨论

DPPB是息肉切除术后常见的并发症。用钛夹预防性夹闭手术创面是内镜医师预防DPPB的常规策略，然而因之前多项随机对照试验对夹闭创面是否能真正预防DPPB发生得出不同结论使这一策略是否必要而受到质疑。我们这项纳入5篇随机对照试验的荟萃分析表明，对于无蒂息肉，预防性夹闭创面可显著降低DPPB发生风险，使DPPB发生率从6.0%降至2.9%。

Forbes等[22]近期报道了他们对夹闭创面是否能预防DPPB发生进行荟萃分析的结果，他们这项荟萃分析共纳入了7项随机对照试验，结果并未显示预防性夹闭创面可有效降低DPPB的发生(RR：0.86，95%CI：0.55～1.36)。然而值得强调的是，Forbes纳入荟萃分析的研究几乎所有(3 082例患者中的2 970例，96.1%)息肉<20 mm，故他们的研究尚无法明确对于≥20 mm息肉切除术后是否需要夹闭创面。此后Spadaccini等[15]纳入9项随机对照试验进行荟萃分析结果再次证实了预防性夹闭创面并未能有效降低<20 mm息肉DPPB发生，但对于近端≥20 mm息肉，预防性夹闭创面可能降低DPPB发生风险。

我们纳入的研究中除Zhang[21]这项研究外，其余纳入的研究中息肉均≥20 mm。Spadaccini等[15]的研究已发现，对于≥20 mm息肉，预防性夹闭创面可能降低DPPB的发生风险，然而他们纳入荟萃分析的研究均涉及了无蒂、有蒂息肉，并且他们并没有进一步分析夹闭创面对DPPB的影响是否与息肉形态有关。事实上，有蒂息肉的血液供应通常限于茎内一支或数支血管，而供应无蒂息肉的血管通常是广泛和多灶的，所以相比较无蒂息肉，理论上有蒂息肉术后出血事件更容易通过钛夹夹闭茎部创面预防。Soh[23]等近期一项随机对照试验证实，用钛夹预防性夹闭有蒂息肉茎部可有效降低术>10 mm有蒂息肉切除术后出血风险，所以Spadaccini等[15]研究纳入有蒂息肉，他们得出预防性夹闭创面可能降低≥20 mm息肉DPPB发生风险的结论并不让人十分意外，但他们得出这个结论尚不足以指导对于无蒂息肉是否需要预防性夹闭创面，所以我们有必要对于无蒂息肉是否需要预防性夹闭创面进行进一步荟萃分析。

我们发现，预防性夹闭创面不仅可显著降低无蒂息肉DPPB发生风险，与对照组相比，预防性夹闭创面还可能降低结肠息肉切除术后凝血综合征(PPCS)发生风险，我们得出的结论与既往的研究结果相符合[24-25]。尽管我们的分析的结果支持对于无蒂息肉可以术后预防性夹闭创面预防DPPB的发生，然而我们对不同息肉位置亚组分析发现，预防性夹闭创面预防DPPB的效果仅限于近端息肉，对于远端息肉，预防性夹闭创面未能降低无蒂息肉DPPB的发生(RR：1.23，95%CI：0.45～3.32)，因此针对远端无蒂息肉，是否需要预防性夹闭创面，需根据是否有DPPB高危因素再作决定。此外，尽管我们的研究结果支持切除近端无蒂大息肉用钛夹封闭创面预防DPPD，但在提倡这一策略的同时仍需考虑成本与效益之间的平衡。澳大利亚一项研究表明，从经济学的角度看，即使对于预防近端无蒂大息肉切除术DPPD，预防性夹闭创面似乎并不是合理的策略[26]。值得注意的是，相比较发达国家，中国的医疗服务价格较为低廉，并且息肉位于近端结肠是术后出血的独立危险因素[27]，所以在中国这一策略是否有经济学上的合理性值得进一步研究。

我们的分析所纳入的研究没有明显的异质性及发表偏倚，这表明我们分析的结果具有普遍性。值得注意的是，我们纳入的研究有一项包含<20 mm无蒂息肉，这也可以解释我们的分析存在的轻微异质性(I2=11%)

同时我们的分析也存在局限性。我们纳入的研究无法提取关于<20 mm大小的无蒂息肉DPPB数据，因此我们无法对于<20 mm无蒂息肉切除术后是否需要预防性夹闭创面得出明确的结论。

总而言之，对于无蒂息肉，预防性夹闭创面可显著降低息肉术后DPPB发生的风险，但是这种效果仅限于近端无蒂息肉。同时预防性夹闭创面还可能降低结肠息肉切除术后综合征(PPCS)的风险。