系统免疫炎症指数对放化疗老年食管癌患者预后的预测作用

张春艳，刘明珠，侯宁，何海航

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，在我国，其发病率和死亡率均远高于世界平均水平[1]。研究显示，老年人是食管癌的好发群体，约70%的食管癌患者是老年人群[2]。由于常合并基础疾病，免疫力低下，老年食管癌患者多数预后不良，死亡风险较高。及时预测老年食管癌患者预后，早期进行针对性治疗和干预，对改善其预后具有明显的积极作用。但食管癌异质性较高，常用的预后影响因素TNM分期应用受限，因往往患者的TNM分期相同，但预后差异较大。近年来，炎症指标即免疫状况在肿瘤预后中的作用逐渐受到临床关注。如大量研究证实，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophils lymphocytes ratio，NLR)是结直肠癌[3]、膀胱癌[4]、卵巢癌[5]预后早期死亡的危险因素。但NLR仅反映炎症状况，指标较单一，在肿瘤预后中的预测作用较受限。系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index， SII)可同时结合免疫状况和炎症反应水平，既往研究显示，其能准确预测肝硬化程度[6]、川崎病患儿冠状动脉扩张[7]。最新研究表明，SII在乳腺癌病理完全缓解[8]、胃癌生存期[9]及肺癌脑转移[10]的预测中，准确性均较高。但SII在食管癌患者预后关系的研究较少，且主要为小样本量研究。本研究主要探讨SII对放化疗的老年食管癌患者预后的预测作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年5月至2018年5月吉林省肿瘤医院治疗的328例老年食管癌患者的临床资料，其中，男190例，女138例；年龄(71.28±5.63)岁；肿瘤位于食管上段53例，中段215例，下段60例；TNM分期Ⅰ期38例，Ⅱ期156例，Ⅲ期134例。纳入标准：①年龄>60岁；②食管癌经组织病理学证实，病理类型为鳞癌；③首次进行放化疗治疗且疗程规范，既往无放化疗史；④可配合随访，临床资料完整；⑤患者及其家属均知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①转移性食管癌或腺癌等其他类型食管癌；②行手术治疗者；③近期进行抗炎治疗者；④有血液系统疾病或合并急慢性感染者；⑤心肝肾功能严重低下，无法耐受者放化疗者。

1.2 方法

1.2.1 放化疗方案 328例患者均予以根治性放疗，其中61例同步进行化疗。具体方案参照美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的指南[11]。

1.2.2 临床资料收集 通过电子病例系统收集患者临床资料，包括：①一般资料,年龄、性别、既往疾病等；②肿瘤特征,肿瘤部位、分化程度、TNM分期、最大径等。

1.2.3 SII及NLR计算 放化疗治疗前，采集患者空腹外周静脉血5 mL，采用日本Sysmex 公司的XN-9000多功能全自动血细胞分析仪测定血小板计数、淋巴细胞、中性粒细胞，并计算SII、NLR。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数[6]。采用ROC曲线分析确定SII预测食管癌患者死亡的最佳临界值(737.65)，并将患者分为低SII组(≤737.65)108例和高SII组(>737.65)220例。

1.3 随访

对所有患者均定期随访，采用门诊随访、电话随访、住院复查等形式进行随访，两年内，每隔3个月随访一次，两年后每隔6个月随访一次。末次随访时间为2020年5月。随访终点为患者死亡或截止末次随访。记录患者随访期间的生存状况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 随访结果

328例患者，随访时间为9～60个月，中位随访时间为38个月。截止末次随访，存活93例，死亡235例。

2.2 SII及NLR预测老年食管癌患者死亡的临床价值

ROC曲线分析显示，治疗前NLR预测老年食管癌患者死亡的AUC为0.686(95%CI：0.603～0.768，P=0.000)，最佳临界值为2.32。SII预测老年食管癌患者死亡的AUC为0.793(95%CI：0.719～0.868，P=0.000)，最佳临界值为737.65。二者AUC之间差异有统计学意义(Z=3.136，P<0.001)见图1。

图1 SII及NLR预测老年食管癌患者死亡的ROC曲线

2.3 不同SII的食管癌患者临床资料比较

与低SII组比较，高SII组TNM分期Ⅲ期、肿瘤最大径>3.5 cm、低分化、NLR>2.32比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)。高SII组中位生存期(29个月)较低SII组(38个月)短(P<0.05)。见表1、图2。

表1 不同SII的食管癌患者临床资料比较[n(%)]

图2 不同SII的食管癌患者Kaplan-Meier生存曲线

2.4 老年食管癌患者死亡的危险因素分析

单因素分析显示，是/否合并糖尿病，TNM分期、肿瘤最大径、分化程度、NLR、SII可能对食管癌预后有影响(P<0.05);经多因素Cox回归分析校正后结果显示，低分化、NLR>2.32、SII>737.65是老年食管癌患者死亡的独立危险因素，见表2～4。

表2 食管癌患者死亡的单因素分析[n(%)]

表3 多因素Cox回归分析赋值说明

表4 食管癌患者死亡的多因素Cox回归分析

3 讨论

我国食管癌发病率居全球首位，全球每年新增食管癌患者中，超过50%来自中国[12]。近年来，虽然食管癌总体发病率较稳定，城市居民中可能略有下降，但农村人口中其发病率仍呈现升高的趋势[13]。因此，食管癌的疾病负担仍较重，预防与控制任务任重而道远。食管癌主要为鳞癌，约占90%以上，由于早期病情隐匿，且缺乏早期筛查手段，发现时多数处于中晚期，患者预后较差。关于食管癌的预后，既往有文献报道，食管癌总体5年存活率不足20%[14]。穆小飞等[15]对1 906例食管癌患者采用不同的手术方式治疗，术后5年生存率为21.08%～26.52%。宋春洋等[16]对716例行根治性切除术的食管癌患者进行回顾性分析，术后5年生存率为49.73%。本研究对328例老年食管癌患者随访5年可知，存活93例，存活率为28.35%，符合上述报道范围，且与刘增超等[17]对无锡市的报道结果(29.97%)相近。不同研究之间，食管癌患者生存率差异较大的原因可能与纳入的人群基线状况不同有关，如年龄、TNM分期、治疗方式等。

由于晚期食管癌5年生存率不足10%，而早期患者5年生存率可超过90%。因此，早期发现并早期干预是改善患者预后的关键。目前，临床主要指标为TNM分期，有助于制定治疗方案，并对患者预后进行评估，但此系统存在一定局限性。大量研究显示，接受同一方式治疗的相同TNM分期的食管癌患者预后差异较大[18]。因此，仅依据TNM分期难以使食管癌患者治疗方案的选择达到最优，死亡风险也难以准确判断。本研究单因素分析显示，TNM分期是老年食管癌患者死亡的危险因素，但经多因素Cox回归分析校正后，治疗前TNM分期对老年食管癌患者预后无显著影响，与上述报道相符，可能是由于本研究入选的患者均未行手术切除，获取的TNM分期信息可能不完全准确。

近年来研究认为，炎症反应和免疫反应在肿瘤细胞的侵袭中发挥重要作用，其作为肿瘤微环境的一部分，炎症反应增强能分泌多种细胞因子、血管生长因子，有助于增强肿瘤细胞的侵袭性，促进肿瘤细胞转移。NLR是常用的新型标志物，已被证实是多种肿瘤预后不良的危险因素[19-22]。但最新的研究分析结果显示，治疗前NLR并不能反映食管癌患者预后[23-24]。可能是由于NLR仅反映炎症状况，对免疫状况的评估较缺乏。本研究经多因素Cox回归分析校正后，治疗前NLR>2.32是老年食管癌患者死亡的独立危险因素，但ROC分析显示，其预测老年食管癌患者死亡的效能较低，提示NLR与老年食管癌患者预后的关系并非很密切，二者之间的相关性并不强。

SII是在NLR的基础上增加了血小板计数的评估，能更全面反映患者的免疫状况与炎症反应之间的平衡状态。SII升高提示血小板及淋巴细胞增多，而淋巴细胞减少，机体处于炎症反应增强，免疫反应较弱的状态。中性粒细胞增多可能通过多方面的机制促进肿瘤的发生及发展：①能分泌核因子-κB、白细胞介素8等细胞因子促进肿瘤微环境的改变，促进肿瘤细胞存活；②分泌活性氧及炎症因子增多，一方面能增强氧化应激反应，引起机体遗传物质损伤，促进肿瘤发展，另一方面可促进血管生成，促进肿瘤生长[25]；③不利于T淋巴细胞的活化，抑制免疫反应[26]。淋巴细胞是机体的免疫细胞，其能分泌肿瘤坏死因子-α、γ干扰素等多种细胞因子，起到抑制肿瘤生长的作用[27]。淋巴细胞减少提示机体的免疫监视减弱，机体防御功能降低，有利于肿瘤的侵袭及转移。血小板增多一方面能增加血液的黏性，导致循环肿瘤细胞的边集化，进而有利于穿透基底膜，促进肿瘤的远处转移及复发[28]。另一方面，血小板增多也能释放趋化因子、多种蛋白水解酶，增强肿瘤细胞的侵袭性[29]。因此，SII升高能综合作用降低机体的抗肿瘤作用，并增强肿瘤的侵袭性，导致患者预后不良。王彦等[30]进行Meta分析表明，治疗前SII较高的食管癌患者总生存期明显缩短(HR=1.50，95%CI：1.15～1.95，P=0.002)。陈清清等[31]研究中，多因素Cox回归分析表明，干预前高SII是食管癌患者生存期缩短的独立危险因素，且根据回归分析结果构建的预测模型能有效预测食管癌患者生存率。本研究结果发现，高SII组中位生存期显著较低SII组缩短，经多因素Cox回归分析校正后，高SII是老年食管癌患者死亡的独立危险因素。ROC曲线分析也表明，SII预测老年食管癌患者死亡的临床效能高于NLR，提示作为新型的免疫炎症指标，其在肿瘤的预后评估中具有较高的应用价值。

综上所述，SII能有效预测放疗老年食管癌患者生存状况，其值升高提示患者死亡风险增高。本文也存在一定局限性：①为回顾性分析，且样本量相对较小，信息收集可能存在一定偏倚；②纳入的均为未手术的老年患者，其代表性如何需进一步研究。