脑转移瘤与认知功能障碍研究进展黄进城

黄进城　张宗平　谭鑫　冯海滨　蓝松梼　何冰　梁汉锦　贺涛

【摘要】 脑转移瘤（brain metastases，BM）本身及不同治疗方式均可引起认知功能障碍，通过总结磁共振参数变化情况与认知功能障碍早期变化相关性，从而保护BM患者认知功能。本研究主要就BM患者的治疗、磁共振参数变化、认知功能障碍及干预措施做一综述。

【关键词】 脑转移瘤 认知功能障碍 磁共振参数

[Abstract] Brain metastases （BM） themselves and different treatment methods can cause cognitive dysfunction， by summarizing the correlation between changes in MRI parameters and early changes in cognitive dysfunction， the cognitive function of BM patients can be protected. This study mainly reviewed the cognitive dysfunction of BM patients with changes in therapeutic MRI parameters and intervention measures.

[Key words] Brain metastases Cognitive dysfunction MRI parameters

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.042

脑转移瘤是颅内最常见的肿瘤，癌症患者出现脑转移后生存期明显缩短，同时也出现不同程度的认知功能障碍，在医学的发展中，BM治疗越来越规范，BM患者的生存期明显延长，患者的认知功能及生活质量问题成为BM治疗后期的关注点，在治疗过程也可引起或加重认知功能障碍，通过磁共振检查可以早期明确认知功能障碍病因及相关变化，早期改善认知功能障碍，改善BM患者的生活质量，因此，如何早期识别、改善患者认知功能障碍对BM患者尤为重要。

1 脑转移瘤

脑转移瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤[1]。大多数的BM来源于肺、乳腺、皮肤、肾脏、胃肠道、淋巴瘤和前列腺恶性肿瘤[2]。脑转移是一种常见的系统性肿瘤的神经系统并发症，是引起患者死亡的重要原因，每年占癌症患者死亡人数的20%。随着系统性肿瘤治疗的改善和影像学技术的发展，脑转移瘤的检出率正在增加[3]。BM好发于脑灰白质交界处。大部分的BM患者常表現为颅内高压症状、认知功能障碍、局灶性神经功能缺损、癫痫发作等。BM治疗常采用手术、放疗综合治疗，同时化疗、对症治疗也有一定的效果。

2 认知功能障碍

认知功能障碍可定义为一种或多种大脑功能受损，如语言、注意力、记忆等。BM患者的认知功能障碍由肿瘤本身与其治疗（手术、放疗、化学疗法）引起，肿瘤的再生长可能会对认知功能产生负面影响。大多数BM患者中，手术、放疗或化疗可减轻肿瘤负担，延长生存期，并改善认知功能，但也可能引起认知功能障碍。额叶转移瘤与工作记忆、社会认知、表达能力的认知功能有关，颞叶转移瘤可能影响命名、理解能力、记忆能力、社会认知能力等，间脑和胼胝体转移瘤可能引起记忆衰竭，枕顶叶转移瘤可能损害视觉空间识别能力、语义能力和社会认知能力[4]。

3 磁共振成像

磁共振成像（MRI）检查包括磁共振平扫、增强、磁共振波谱成像（MRS）、磁共振灌注成像（PWI）、弥散加权成像（DWI）、弥散张量成像（DTI）。MR平扫、增强可以了解转移瘤形态与位置及与周围组织的毗邻关系。功能性磁共振成像（fMRI）可对运动、语言、感觉功能区进行无创定位。DTI可显示颅内神经纤维走向及位置，可显示BM与神经纤维的位置关系。MRS可了解颅内脑代谢物代谢水平，包括N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr。PWI可了解病灶及周围的血流灌注情况[5]。

4 显微手术与认知功能障碍

随着影像技术、外科手术的发展，显微手术治疗在BM治疗中越来越广泛，手术不仅提高患者生存率，还可明确肿瘤病理，为放疗、化疗提供病理依据。手术切除可缓解患者的占位效应，减少局灶性神经功能缺损和癫痫发作。常规MRI只能明确肿瘤的大小、位置，却不能显示肿瘤周边的白质纤维束的形态及走形，在行肿瘤全切除术过程中容易损伤白质纤维束，导致相应的认知功能障碍[6-7]。随着MR和神经导航系统的发展，术前完善常规MR、fMRI、DTI明确BM肿瘤大小、位置，与神经纤维、脑皮质功能区的关系，结合神经导航系统，设计合适手术入路，尽可能切除肿瘤组织的同时避免损伤肿瘤周围的血管、皮层功能区及皮层下纤维束[8]。Tymowski等[9]研究表明接受功能性磁共振成像引导下的神经导航手术治疗的患者较接受无功能性磁共振成像引导下的神经导航手术治疗患者治疗后神经功能障碍发生率降低了18%。以fMRI为基础的神经导航术切除感觉运动皮质肿瘤可以显著降低术后出现新的或加重的神经功能障碍的风险。血氧水平依赖-功能磁共振（blood oxygen level dependence-functional magnetic resonance，BOLD-fMRI）逐步应用于临床，BOLD-fMRI是指利用特定部位的血氧浓度变化来观察大脑神经元活动的增加或减少，通过不同任务模式的刺激激发相应的脑皮质功能区[10]。目前，BOLD-fMRI主要用于在颅内肿瘤的手术中确定功能区[11]。孙胜玉等[12]融合了BOLD-fMRI和DTI影像，显示功能区皮质传导通路，对大脑语言及运动皮质功能区手术进行指导，结果表示，可以进一步减低术后发生认知功能障碍的风险。

5 放射性治疗与认知功能障碍

据报道，单纯手术治疗术后患者平均生存期为4.6个月，手术加放疗患者的术后平均生存期为9.1个月[13]。在立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）发展前，全脑放射治疗（whole brain radiationtherapy，WBRT）是BM患者手术治疗后的主要辅助治疗手段，WBRT治疗使局部复发的发生率从46%～59%降低到28%[14]。随着恶性肿瘤系统性治疗的进展，BM患者的生存期延长，术后辅助WBRT治疗后对患者认知功能影响的问题越来越突出，人們越来越关注患者放射治疗后的认知功能及生活质量情况[15]。多项研究表明SRS治疗与WBRT治疗的总体存活率无明显差别[16]。最近研究报道了BM术后辅助SRS术后1年的局部控制率和中位生存期分别为70%～85%和12～18个月，1年的新转移发生率为45%～60%[17]。Kayama等[18]的结果表明，术后辅助SRS和术后辅助WBRT对BM患者的局部控制效果相当。有研究发现术后辅助WBRT后3个月有16.4%的患者出现认知功能障碍，术后辅助SRS的患者认知功能障碍发生率仅为7.7%，因此术后辅助SRS可能是更佳的治疗方式[19]。

据报道，放射诱导的认知功能障碍发生在27%～90%的脑肿瘤和成人患者中，通常分为：

（1）急性放射性脑损伤期（放射期间及放射后6周），可表现为头痛、嗜睡和原有神经功能障碍的恶化，考虑由血管源性水肿引起的;（2）早期迟发性反应期（放射治疗后6个月），认为是毛细血管通透性缺陷或脱髓鞘引起的[20];（3）晚期迟发性反应期（放射治疗后6个月以上），与早期效应不同，晚期效应被认为是不可逆的，以血管内皮细胞损伤、神经纤维脱髓鞘以及凝固性坏死为主，从局部放射性坏死到弥漫性脑白质病和脑萎缩[21]。放疗引起的认知功能障碍具有多通道机制，包括对神经结构的损伤和对血管的损伤，导致认知功能障碍。放疗诱发认知功能障碍的因素包括放疗剂量、分数大小、治疗时间、治疗体积。海马介导的认知功能障碍目前在许多临床前和临床试验中得到广泛研究[22]。

放射性认知功能障碍严重影响患者的生活质量，及时发现有助于早期的干预，功能性MRI可以检测早期放射性认知障碍的改变[23]。PWI、DWI和MRS是最有前途的研究放射性脑损伤的MRI参数。研究发现放射性治疗后颞叶MRS检测NAA/Cho和NAA/Cr显著下降，Cho/Cr无明显变化，随着治疗后时间延长，认知功能评分数值逐渐降低，表明NAA/Cho和NAA/Cr变化与放射性脑损伤认知功能障碍相关[24-25]。PWI作为一种新的磁共振成像技术，主要用于观察微循环灌注情况，赵继泉等[26]研究发现，放疗后颞叶局部脑血流量（rCBF）降低，平均通过时间（MIT）延长，说明该区域存在脑微循环的障碍，颞叶白质就出现了微观病变而影响了脑血流灌注，MIT延长及rCBF降低可能是反应早期放射性脑损伤的敏感性指标。DWI是现阶段唯一能检测机体水分子成像和扩散运动的方法，血管损伤是放射性脑损伤的主要表现，继而引起血管源性水肿及细胞毒性水肿等，导致水分子扩散方向及范围发生变化[27]。Jakubovic等[28]研究表明放射性治疗后1周、1个月的脑内ADC值低于放射前。ADC值的变化可能是反应早期放射性脑损伤的可靠指标。DTI测量水分子在组织中的方向性和扩散率及其定量指标，如分数各向异性（FA），作为白质微结构评估的生物标志物有希望。放射线引起脑组织血管内皮细胞水肿以及脱髓鞘等，进而改变脑白质纤维束中 水分子扩散的FA程度，使其扩散能力下降[29]。Wang等[30]发现患者放射治疗后6个月内颞叶白质 FA值明显降低，长期随访中患者FA值为恢复正常，提示放射治疗后早期颞叶白质纤维束损伤不可逆的。

6 化学疗法与认知功能障碍

化学疗法对BM患者认知功能障碍受到了较少的关注。大多数接受化学疗法的BM患者还接受了手术切除和放疗，所以难以区分化疗对认知功能的影响。大量研究表明化疗药物可能会导致短期和长期的认知缺陷[31]。受化疗影响的常见认知领域包括学习、记忆、信息处理速度[32]。影像学研究显示大脑的结构变化，包括体积减少和白质完整性改变与长期的认知问题有关，几乎没有证据表明神经保护策略可预防脑肿瘤患者发生与化疗有关的认知障碍[33]。

7 保护认知功能与干预措施

保护认知功能主要在于预防损害认知功能的因素与改善认知功能障碍。随着BM治疗手段不断完善，患者生存时间不断延长，提高生活质量是后期治疗的目标，保护认知功能是BM患者治疗方案中不可忽略的措施。

7.1 手术治疗 术前完善功能磁共振，明确肿瘤与周围功能区、纤维、血管的位置关系，术前明确肿瘤周围的功能解剖，选择最佳的手术入路及手术方式;术中运用神经导航技术、体感诱发电位、术中唤醒、术中超声、荧光显影技术等技术，安全切除肿瘤，避免损伤肿瘤周围白质纤维、功能区[34]。

7.2 放射性治疗 选择创伤较小的放疗技术，如小剂量部分放疗、立体定向放疗代替全脑放疗、放疗期间保护海马体减少辐射可能会导致较少的认知问题。此外，质子放射治疗通过减少入口剂量和消除出口剂量，也可更大程度上保护正常组织而保护认知功能[35-36]。

7.3 药物治疗 药物治疗选择包括多奈哌齐、美金刚、银杏叶提取物等，美金刚的疗效可延迟全脑放疗期间脑转移患者的认知能力下降[37]。多奈哌齐改善了注意力，记忆力和运动速度[38]。银杏叶提取物能改善脑供血改善患者的精神症状。

7.4 认知康复治疗 认知康复治疗是一种基于神经可塑性原理的神经心理干预，旨在预防或治疗认知障碍，通过补偿或再培训提高认知能力[39]。再训练包括反复练习任务，以加强受损的认知功能。补偿培训的重点是学习新的策略和替代方法，以改善日常功能和实现目标[40]。认知功能康复有利于认知功能的恢复。

随着全身性肿瘤及脑转移瘤治疗的发展，脑转移瘤患者的认知功能问题受到越来越多的关注，保护和改善脑转移瘤患者的认知功能是治疗的关键，将更多神经外科技术应用到手术中，应用更先进的放射技术进行更精准的放射性治疗，探索更敏感的影像学参数预测早期的认知功能障碍的组织变化，脑转移瘤患者认知功能的改善在于预防，预防在于精准的诊疗与治疗。不停探索更精准的技术提供最好的治疗方式，追求更好的疗效。

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（收稿日期：2021-01-20） （本文编辑：程旭然）