心房颤动家族史与年轻心房颤动患者导管消融术后复发的关系

蒋超，吴转转，杜婧，赖一炜，孔祥怡，左嵩，郭雪原，王伟，李松南，蒋晨曦，刘念，汤日波，桑才华，白融，龙德勇，杜昕，董建增，马长生

心房颤动是最常见的心律失常之一，2010年全球预计约有3 350万人罹患心房颤动，并且以每年新发500万例的速度增长[1]。心房颤动不仅增加患者脑卒中及死亡风险，还显著增加心力衰竭、心肌梗死及痴呆等风险，严重影响患者预后[2]。导管消融是心房颤动患者节律控制最有效的治疗手段[3-4]，但术后复发率仍较高[5-6]，且年轻心房颤动患者重复消融比例高[7]。既往研究发现，14.8%的心房颤动患者有心房颤动家族史，且心房颤动家族史与年轻患者早发心房颤动密切相关[8-10]。然而，目前关于心房颤动家族史对年轻心房颤动患者消融术后复发影响的研究仍较少。因此，本研究旨在通过中国心房颤动注册研究（China-AF研究）探讨心房颤动家族史与年轻（≤50岁）心房颤动患者导管消融术后复发的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

China-AF研究是一项多中心、前瞻性队列研究（中国临床试验注册中心注册号ChiCTROCH-13003729），从北京31家医院入选心房颤动患者并定期随访，经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会审查通过。本研究从China-AF研究2011年8月至2018年12月的25 512例心房颤动患者中筛选符合标准的患者。入选标准为：首次心电图诊断心房颤动时年龄≤50岁，基线行心房颤动导管消融治疗。排除标准为：（1）瓣膜性心房颤动；（2）既往行心房颤动导管消融；（3）消融术后随访＜3个月。最终2 919例患者被入选本研究（图1）。

1.2 资料收集

China-AF研究的设计及资料收集方法可参考已发表文献[11]。数据由经过培训的随访护士进行收集，基线资料包括患者年龄、性别、教育程度、体重指数（BMI）、吸烟及饮酒情况、心房颤动类型、合并糖尿病、高血压、心力衰竭、缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）或系统性栓塞史（SE）、血管疾病史（包括冠状动脉疾病或外周动脉疾病）等临床疾病史，以及左心房前后径等超声心动图参数。CHA2DS2-VASc评分的计算方法是将缺血性脑卒中或TIA或SE、年龄≥75岁各计2分，而年龄65～74岁、既往有高血压、糖尿病、慢性心力衰竭、血管疾病史和女性分别计1分。

图1 研究人群入选流程图

1.3 心房颤动家族史的定义

心房颤动家族史定义为：一级亲属（父母或兄弟姐妹）在65岁之前诊断心房颤动，且心房颤动诊断时间早于该患者[10]。根据患者有无心房颤动家族史，分为两组：无心房颤动家族史组、有心房颤动家族史组。

1.4 导管消融术及围术期管理

所有患者均在术前行经食道超声心动图排除左心房血栓。患者术前均停用抗心律失常药物，导管消融手术方法均按本中心既往报道方法完成[12-13]。阵发性心房颤动患者，均实施双侧环肺静脉消融，手术终点为双侧肺静脉隔离。持续性心房颤动患者，在双侧环肺静脉消融的基础上，进一步行左心房顶部、二尖瓣峡部和三尖瓣峡部的线性消融，消融终点为双侧肺静脉隔离和消融径线的完全阻滞，若经上述消融仍未终止，则进行直流电复律，在窦性心律下验证双侧肺静脉隔离和线性阻滞，必要时进行补点消融。术后前3个月定义为空白期，在此期内的复发，不作为手术成功与否的判断标准。在空白期内，除非患者有禁忌证，否则均服用抗心律失常药物，在空白期结束后，停用抗心律失常药物。

1.5 随访及复发

所有患者术后第3、6、12个月及此后每6个月通过电话或门诊进行随访。要求患者在术后第3、6、12个月及此后每6个月进行24 h动态心电图监测，若出现心悸症状则及时行心电图检查。本研究主要终点为心房颤动复发，其定义为：在术后3个月的空白期之后，有心电图记录的、持续＞30 s的快速房性心律失常，包括心房颤动、心房扑动或房性心动过速。

1.6 统计学方法

采用SAS 9.4软件进行统计学分析。计量资料呈正态分布者以均数±标准差表示，应用独立样本t检验比较组间差异，非正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数或百分率表示，用卡方检验比较组间差异。采用多因素Cox回归风险比例模型分析心房颤动家族史与年轻心房颤动患者导管消融术后复发的相关性，校正的因素包括年龄、性别、BMI、心房颤动类型、左心房前后径、临床疾病史、教育程度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较（表1）

表1 两组患者的基线特征比较[例(%)]

本研究共纳入2 919例首次心电图诊断心房颤动时年龄≤50岁且初次接受导管消融治疗的心房颤动患者,其中289例（9.9%）有心房颤动家族史，2 630例（90.1%）无心房颤动家族史。有心房颤动家族史组患者消融时年龄更小，持续性心房颤动比例更高，CHA2DS2-VASc评分≥2分比例更低，教育程度较高（P均＜0.05）。两组患者在性别、BMI、超声心动图参数、临床疾病史、合并用药等方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 两组患者导管消融术后心房颤动复发情况

心房颤动导管消融术后平均随访（24.05±19.38）个月，共有1 272例（43.6%）患者复发。其中，无心房颤动家族史组1 115例（42.4%）复发，有心房颤动家族史组157例（54.3%）复发。两组患者术后无心房颤动复发的Kaplan-Meier生存曲线见图2。有心房颤动家族史组导管消融术后复发率显著高于无心房颤动家族史组（26.70/100人年 vs.21.19/100人年，P=0.0033）。

图2 两组患者导管消融术后无心房颤动复发的Kaplan-Meier生存曲线

2.3 心房颤动家族史与导管消融术后复发相关性的Cox回归分析（表2）

Cox多因素回归分析显示，在校正消融时年龄、性别后，有心房颤动家族史组患者导管消融术后复发风险仍显著高于无心房颤动家族史组（HR=1.30，95%CI：1.10～1.53，P=0.0023）。进一步校正BMI、心房颤动类型、左心房前后径、临床疾病史、教育程度等因素后，有心房颤动家族史组患者术后复发风险较无家族史组升高27%（HR=1.27，95%CI：1.07～1.50，P=0.0056）。

表2 心房颤动家族史与导管消融术后复发相关性的Cox回归分析

2.4 不同亚组中心房颤动家族史与导管消融术后复发的关系（图3）

将人群根据性别、心房颤动类型（阵发性、持续性）、是否合并临床病史（心力衰竭、高血压、糖尿病、血栓栓塞及血管疾病）分为不同亚组，分别在不同亚组人群中使用Cox回归分析心房颤动家族史与患者导管消融术后复发的关系，以及心房颤动家族史与亚组的交互作用。心房颤动家族史对患者导管消融术后复发的影响与性别、心房颤动类型及临床疾病史均无交互作用（P均＞0.05）。

3 讨论

本研究共纳入2 919例初次接受心房颤动导管消融治疗且首次心电图诊断心房颤动时年龄≤50岁的心房颤动患者，经多因素Cox回归分析校正其他可能的影响因素后，心房颤动家族史与患者导管消融术后复发率高显著相关。

既往研究曾报道过心房颤动家族史与新发心房颤动及心房颤动消融术后复发之间的关系。心房颤动家族史与心房颤动发病风险增加相关[14-15]，且家族性心房颤动患者的发病年龄早，合并症少[8,16]。然而，心房颤动家族史是否与患者消融术后复发相关，目前的研究结果并不一致。Kapur等[17]研究结果发现,心房颤动家族史与持续性心房颤动患者导管消融术后复发风险增加相关，但在阵发性心房颤动患者中未观察到显著相关性。而Shoemaker等[16]发现，在欧洲人群中，心房颤动遗传易感性（心房颤动家族史的替代标志）较高的患者年龄小，合并症较少，但与消融术后心房颤动复发无关。本研究中，有心房颤动家族史组患者的年龄较小，CHA2DS2-VASc评分≥2分比例较低，高血压、糖尿病、血管疾病等合并症虽患病率低于无心房颤动家族史组患者，但差异均无统计学意义，与上述报道一致。本研究发现，在年轻心房颤动患者中，有心房颤动家族史组患者复发率高于无心房颤动家族史组，在各亚组中结果均一致。相比于其他心房颤动患者，年轻孤立性心房颤动患者合并心房颤动家族史比例较高[18]。一项回顾性研究结果显示，对于年龄＜21岁的年轻心房颤动患者，导管消融行肺静脉隔离治疗后复发率高达50%[19]。本研究中，有心房颤动家族史的年轻患者导管消融术后2年复发率高达54.3%，与既往研究一致。

有多种遗传机制可能解释心房颤动家族史对导管消融术后复发的影响。目前已知的心房颤动遗传易感性主要与两种基因变异相关[20-22]：（1）与家族性和孤立性心房颤动相关的罕见变异具有较大的效应值；（2）在一般人群中，由全基因组关联研究鉴定的常见遗传变异遗传效应值小，但具有叠加效应，即多个心房颤动易患位点预测心房颤动患病风险的效应值高于单个易患位点。此外，有研究表明，常见变异是罕见变异的效应修饰因子，不同程度地促进了家族性心房颤动的发生风险[23]。目前心房颤动复发的遗传学研究表明，位于染色体4q25的单核苷酸多态性位点（SNP）与导管消融术后心房颤动复发相关[24-25]，其可导致心房的电重构、结构重构和肺静脉肌袖的形成[26-27]。其次，部分SNP与心房颤动患者的心房瘢痕和非肺静脉触发灶风险增加相关[28-29]，而心房瘢痕和非肺静脉触发是消融术后心律失常复发的重要预测因子[30]。另一方面，与家族性和早发心房颤动相关的罕见肌联蛋白截短变异增加了心房纤维化[31]，后者与心房颤动复发相关[32]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究收集的心房颤动家族史均由患者报告，未能全面对患者家属进行检查，故无家族史的患者可能存在漏诊。其次，导管消融术后可能出现无症状心房颤动发作，未能在随访中监测到，这可能会对研究结果造成一定偏倚。最后，本研究未行遗传基因分析，未能进一步阐明心房颤动家族史对消融复发的影响机制。

综上所述，本研究结果表明，在年轻心房颤动患者中，心房颤动家族史与患者导管消融术后复发率高显著相关，其机制值得进一步研究探讨。

中国心房颤动注册研究参与单位：首都医科大学附属北京安贞医院，中国医学科学院北京协和医院，北京大学人民医院，北京大学第一医院，北京大学第三医院，北京大学医院，北京积水潭医院，中国人民解放军总医院，中日友好医院，首都医科大学附属北京天坛医院，首都医科大学宣武医院，首都医科大学附属北京友谊医院，首都医科大学附属北京同仁医院，首都医科大学附属北京潞河医院，首都医科大学附属复兴医院，中国人民解放军总医院第五医学中心，中国人民解放军总医院第六医学中心，北京华信医院，民航总医院，北京中医药大学东方医院，北京中医药大学东直门医院，中国中医科学院广安门医院，北京市垂杨柳医院，北京市顺义区医院，北京市大兴区人民医院，北京市昌平区医院，北京市密云区医院，北京市房山区第一医院，北京旧宫社区卫生服务中心，北京甘家口社区卫生服务中心，北京王四营社区卫生服务中心

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突