31例新型冠状病毒肺炎死亡患者并发心脏损害的临床分析

杨娟，沈正军，徐成胜,李火平，单华静，夏萍，徐娟娟，童子嘉，黄能为，肖展翅

最先于2019年年末在湖北省报道的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）[1]是一种传染性较强的急性病毒性呼吸道传染病，其病原已被证实为新型冠状病毒，与严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）类似。危重型COVID-19患者不仅肺部严重损伤，还会出现心肌损伤[2]，甚至多器官功能衰竭[3]。本研究总结湖北省黄冈市中心医院大别山区域医疗中心收治的31例COVID-19死亡患者的临床特征，重点对心脏损害情况进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2020年1月28日至2020年3月18日湖北省黄冈市中心医院大别山区域医疗中心收治的COVID-19死亡患者。所有患者符合国家卫生健康委员会发布的COVID-19诊疗方案（试行第七版）[4]诊断标准：（1）流行病学史：发病前14 d内有武汉市及周边地区,或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；发病前14 d内与新型冠状病毒感染者（核酸检测阳性者）有接触史；发病前14 d内曾接触过来自武汉市及周边地区,或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；聚集性发病[2周内在小范围如家庭、办公室、学校班级等场所，出现2例及以上发热和（或）呼吸道症状的病例]。（2）临床表现：发热和（或）呼吸道症状；具有COVID-19影像学特征；发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数正常或减少。（3）疑似病例诊断：有流行病学史中的任何一条,且符合临床表现中任意2条；无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条。（4）确诊病例诊断：符合疑似病例诊断条件，同时痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等标本行实时荧光PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。

排除标准：（1）病程超过2周后住院；（2）入院前有严重基础疾病，如急性心肌梗死、心力衰竭、急性脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、尿毒症、血液系统疾病、肿瘤等；（3）入院48 h内死亡；（4）检查资料不完整。

临床分型：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现；（2）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；（3）重型：符合下列条件之一：出现气促，呼吸频率≥30次/min；静息状态下，指氧饱和度≤93%；氧合指数≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展＞50%者按照重型管理；（4）危重型：符合以下情况之一：出现呼吸衰竭，并且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需重症监护室治疗。

1.2 研究方法

回顾性分析31例COVID-19死亡患者的流行病学、临床表现、主要实验室检查、影像学检查及治疗措施。实验室检查包括：（1）血常规；（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白、血肌酐；（3）C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素-6（IL-6）；（4）肌红蛋白、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B型利钠肽（BNP）等。比较患者入院首次与死亡前最后一次复查时的上述检测指标差异。影像学检查包括胸部CT、心电图、超声心动图。

1.3 统计学方法

所有数据利用SPSS 23.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两样本比较采用t检验；偏态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，两样本比较采用非参数秩和检验；计数资料以例数和百分比表示，计数或等级资料比较应用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 31例COVID-19患者的一般资料和基础疾病

31例患者中，男性20例（64.5%），女性11例（35.5%）；平均年龄（64±15）岁；青年人（18～44岁）2例（6.5%），中年人（45～59岁）10例（32.3%），老年人（≥60岁）19例（61.2%）；入院时重型患者24例（77.4%），危重型7例（22.6%）。17例（54.8%）患者有基础疾病，其中高血压14例（45.2%），糖尿病11例（35.5%），冠心病1例（3.2%），慢性支气管炎5例（16.1%），入院前病情均稳定。

2.2 31例COVID-19患者的流行病学资料

31例患者中，2周内有明确COVID-19患者接触史者9例（29.0%），其中5例（16.1%）患者家庭中有COVID-19患者；4例（12.9%）患者在武汉工作后返乡；3例（9.7%）患者返乡途中经过武汉；7例（22.6%）患者在2周内有人群聚集史（如商场、超市、菜市场或医院排队检查等）；8例（25.8%）患者无接触史。

2.3 31例COVID-19患者的临床表现

31例患者的首发症状主要为发热27例（87.1%），且最高体温均＞38℃，2例（6.5%）患者最高体温＞40 ℃；咳嗽25例（80.6%）；乏力23例（74.2%）；纳差22例（70.1%）；胸闷18例（58.1%）；呼吸困难16例（51.6%）；心悸7例（22.6%）；腹泻2例（6.5%）。患者发病至入院的平均时间为（6.8±3.6）d，平均住院时间为（12.4±7.3）d。

2.4 31例COVID-19患者入院首次和死亡前最后一次实验室检查结果比较

血常规检查（表1）：31例患者虽经积极抗病毒、抗菌治疗，部分患者给予成分输血，死亡前有87.1%的患者白细胞计数≥10×109/L，67.7%的患者血红蛋白水平下降（≤110 g/L），54.8%的患者血小板计数下降（≤100×109/L），93.5%的患者中性粒细胞比例≥75%，所有患者淋巴细胞比例≤5%。与入院首次检查结果相比，死亡前最后一次检测血红蛋白水平[（128.9±15.6）g/L vs.（97.2±30.1）g/L]、血小板计数[147（126，197）×109/L vs.97（56，160）×109/L]、淋巴细胞比例[6.1（4.8，19.2）% vs.1.9（1.2，3.6）%]明显下降，白细胞计数[7.9（5.5，11.6）×109/L vs.15.1（11.1，21.0）×109/L]、中性粒细胞比例[（81.6±10.8）% vs.（86.4±7.5）%]明显升高，差异均有统计学意义（P均＜0.01）。

表1 31例COVID-19患者入院首次和死亡前最后一次血常规检查结果比较[例(%)]

血气分析：31例患者入院首次动脉血氧饱和度（SaO2）均低于93%；入院首次平均动脉血氧分压（PaO2）为（52.8±4.6）mmHg，虽给予吸氧或辅助通气治疗，死亡前最后一次复查平均PaO2降至（38.5±6.1）mmHg，差异有统计学意义（P＜0.01）。

肝肾功能检查：虽然积极给予对症支持治疗，与入院首次检查相比较，31例患者死亡前最后一次复查ALT [22（18，35）U/L vs.60（27，151）U/L]、AST [28（22，36）U/L vs.61（35，184）U/L]、血肌酐[（91.4±33.5）μmol/L vs.（169.7±101.7）μmol/L]、D-二聚体[875（285，7 512）ng/ml vs.6 953（5 636，12 550）ng/ml]水平均明显升高，白蛋白水平[（32.4±4.6）g/L vs.（26.7±3.1）g/L]明显下降，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

炎症因子指标：所有患者接受2次CRP、PCT检查，25例患者接受2次IL-6检查。与入院首次检查相比，患者死亡前最后一次复查时CRP[（73.84±40.45）mg/L vs.（102.55±51.29）mg/L]、PCT[（0.92±0.73）ng/ml vs.（6.23±4.10）ng/ml]、IL-6[（7.63±2.64）ng/ml vs.（19.72±4.11）ng/ml]水平均明显升高，差异均有统计学意义（P均＜0.01）。

心肌损伤标志物：与入院首次检查相比，患者死亡前最后一次复查肌红蛋白[69.9（36.0，120.0）ng/ml vs.392.7（78.1，1 831.0）ng/ml]、cTnI [0.05（0.03，0.31）ng/ml vs.0.46（0.11，0.97）ng/ml]、CK-MB [3.4（2.4，9.1）ng/ml vs.10.6（3.0，22.9）ng/ml]、BNP[（250.2±223.3）pg/ml vs.（798.9±568.1）pg/ml]水平均明显升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.5 31例COVID-19患者的胸部CT表现

31例患者胸部CT显示均有不同程度的多发磨玻璃影、浸润影，肺外带明显，严重者可出现肺实变。其中单肺病变6例（19.4%），双肺病变25例（80.6%），19例（61.3%）肺部病变超过50%全肺野。因病情危重，大部分患者均未复查胸部CT。

2.6 31例COVID-19患者的心电图和超声心动图表现

26例患者住院期间有心电图检查结果，其中20例（76.9%）为窦性心动过速，9例（34.6%）合并ST-T改变；2例（7.7%）右束支阻滞；3例（11.5%）心电图正常；1例（3.8%）低电压。

24例患者有超声心动图检查结果，其中22例（91.7%）左心室未见明显扩大，但心室顺应性均减低，2例（8.3%）左心室稍扩大；17例（70.8%）左心室射血分数（LVEF）≥50%，7例（29.2%）LVEF＜50%。

2.7 31例COVID-19患者的治疗及转归

31例患者均采用综合性治疗措施，包括抗病毒、抗感染、护肾保肝、免疫球蛋白、激素、补充白蛋白等营养支持、镇静等，患者在后期均给予心血管活性药物治疗。31例患者中，25例（80.6%）行气管插管使用呼吸机机械通气治疗，6例（19.4%）使用无创呼吸机高流量面罩给氧，6例（19.4%）行连续肾脏替代治疗。

31例患者中，5例（16.1%）出现多器官功能衰竭；27例（87.1%）直接死于呼吸衰竭，4例（12.9%）直接死于心脏骤停；所有（100%）患者根本死亡原因为COVID-19。

3 讨论

危重型COVID-19可以通过多种因素导致心脏损害。国家卫生健康委员会发布的COVID-19诊疗方案（试行第七版）[4]中指出，根据有限的尸检和穿刺组织病理学观察结果，COVID-19不仅会造成弥漫性肺泡损伤，而且会导致脾脏、肺门淋巴结、骨髓、肝脏、肾脏、大脑不同程度受损，心肌细胞也可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞和（或）中性粒细胞浸润，部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成[5]。

本研究中31例COVID-19死亡患者出现心脏损害，主要表现包括以下几个方面：（1）心肌损伤标志物及BNP水平异常：与入院时首次检查相比，患者死亡前最后一次复查cTnI、肌红蛋白、CK-MB及BNP水平均有不同程度升高；（2）细胞炎症因子异常：与入院时首次检查相比，患者死亡前最后一次复查CRP、PCT、IL-6水平均有不同程度升高；（3）心电图改变：26例有心电图检查结果的患者中，20例（76.9%）窦性心动过速，其中9例（34.6%）合并ST-T改变；3例（11.5%）心电图正常；1例（3.8%）低电压；2例（7.7%）右束支阻滞。（4）在24例有超声心动图检查结果的患者中，大部分（91.7%）患者无明显的心脏结构改变，但心室顺应性减低，2例（8.3%）患者左心室稍扩大；7例（29.2%）患者LVEF＜50%。

目前尚不清楚COVID-19导致心肌损害的发病机制，我们推断可能有以下几个方面：（1）低氧血症。低氧血症可引起细胞膜离子通透性增高、线粒体呼吸功能降低，三磷酸腺苷生成减少，Na+-K+泵转运不充分，从而阻碍肌浆网中Ca2+内流，影响兴奋-收缩耦联系统，心肌细胞活动受限，导致心脏射血功能障碍，进而引起外周组织灌注不足，加剧组织缺氧，多器官之间相互影响，恶性循环。另外，缺氧可以导致线粒体氧化应激后大量产生活性氧，破坏正常的细胞活动，使心肌细胞坏死、凋亡[6]。（2）细胞炎症因子风暴。重症COVID-19患者体内抗炎及促炎系统平衡失调，引起较多的促炎因子大量释放，如干扰素γ、肿瘤坏死因子α、细胞趋化因子、白细胞介素等[7]。而这些炎症因子大量释放引起心肌细胞肥厚甚至凋亡，最终导致心肌重构、心力衰竭[8-9]。（3）血管紧张素转换酶（ACE）2受体介导新型冠状病毒感染心肌细胞。ACE2受体不仅广泛表达于心血管系统，而且在肺脏、肾脏、肠道等器官均有表达，研究表明，新型冠状病毒可能与SARSCoV一样通过刺突糖蛋白 Spike与ACE2受体结合感染细胞[10]，而既往实验研究发现，人ACE2受体表达上调后可加剧病毒感染后心肺损伤[11]。（4）交感神经过度激活。部分COVID-19患者会出现焦虑、恐惧、失眠，躯体及心理的应激导致儿茶酚胺大量释放，从而出现心律失常、血管痉挛，严重者可能出现应激性心肌病。（5）抗病毒、抗菌等多种药物作用导致不良反应。

因此，对于重症及危重型COVID-19患者，除了吸氧、抗病毒、抗菌、补充白蛋白、纠正酸碱及电解质紊乱等治疗外，出现呼吸窘迫者应早期给予呼吸机辅助通气治疗；炎症因子明显升高患者，尽早予糖皮质激素抗炎治疗，必要时给予托珠单克隆抗体（IL-6受体拮抗剂）抑制炎症反应和细胞因子风暴，也许能减少心肌损害的发生；对于患者存在的焦虑、恐惧情绪，应加强心理疏导及适当给予镇静药物；对于出现心肌损害患者，可给予营养心肌、改善心肌能量代谢的药物对症治疗，根据病情发展积极抗心律失常、抗心力衰竭、抗凝等对因治疗。ACE2可能是潜在的治疗靶点,抑制病毒与细胞结合、抑制炎症因子、减少心肺损伤是潜在的有效治疗措施，但仍需要进一步探讨。

本研究的局限性在于：特殊时期大量患者集中隔离，黄冈市中心医院大别山区域医疗中心紧急改建早期未能有影像检查设备，所有患者在入院前均有老院区肺部CT检查资料，但部分危重患者不能充分安排复查超声心动图、肺部CT等检查，大部分患者住院期间仅进行1次心电图检查，所以未能观察患者心电图及超声心动图的动态演变过程。后续还需要收集大样本资料，对比重症患者与轻症患者的相关临床指标。对于有心脏损伤的 COVID-19患者，应每1～3个月随访1次。未来应开展更多的研究深入探索COVID-19患者心脏损害的机制，为临床治疗提供参考信息。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突