2型糖尿病对冠状动脉左主干病变介入治疗预后的影响

王娟，许浩博，乔树宾，胡奉环，杨伟宪，宋雷，袁建松，管常东，郭超，张敏，崔锦刚，徐波

近年来，随着人们生活水平逐步提高，饮食结构变化，糖尿病患病率逐年升高，给家庭和整个社会带来沉重的负担[1]。糖尿病是冠心病的主要危险因素，且糖尿病合并冠心病患者的临床预后相对较差[2]。冠状动脉左主干（LM）病变患者约占冠心病患者总数的5%～7%[3]。冠状动脉LM病变通常由动脉粥样硬化引起，冠状动脉LM重度狭窄可累及大面积心肌，因此患者不仅症状重且持续时间长，较一般冠心病患者面临更高的风险和更差的预后。除传统的药物治疗外，冠状动脉LM病变的治疗策略一般包括冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI），其中CABG被认为是冠状动脉LM病变血运重建的首选治疗方案。但是，由于CABG创伤大、恢复慢，手术病死率相对较高，部分患者不能接受。近20年来，随着PCI的发展，包括药物洗脱支架（DES）技术的提高、操作的优化、辅助血管内成像技术的进步、围术期抗凝及长期抗血小板药物治疗、二级预防措施等改进，介入治疗在冠状动脉LM病变的治疗中发挥越来越重要的作用[4-6]。因此，研究糖尿病对冠状动脉LM病变行PCI后预后的影响，对冠状动脉LM病变合并糖尿病患者血运重建的选择意义重大。本研究通过回顾性分析行PCI的冠状动脉LM病变患者数据，探讨2型糖尿病对冠状动脉LM病变介入治疗预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用回顾性分析方法，连续纳入2004年1月至2015年12月在中国医学科学院阜外医院接受PCI的冠状动脉LM病变患者3 960例。根据患者是否合并2型糖尿病分为糖尿病组（1 084例），非糖尿病组（2 876例）。

1.2 资料的收集

患者基线资料、实验室检查、冠状动脉支架置入信息等均录入专用的数据库，病变造影及操作特征均由一个独立的核心实验室（国家心血管病中心阜外医院心血管介入影像中心实验室）统一进行回顾性评估分析。

1.3 手术及用药

所有患者术前均给予双联抗血小板治疗。择期PCI患者术前连续6 d给予氯吡格雷75 m g/d（或替格瑞洛90 mg，2次/d）和阿司匹林肠溶片100 m g/d或术前给予氯吡格雷300～600 mg（或替格瑞洛 180 mg）和阿司匹林肠溶片300 mg的负荷剂量；术后氯吡格雷75 mg/d（或替格瑞洛 90 mg，2次/d）至少服用12个月，同时阿司匹林100 mg/d，长期服用；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的使用，则由心脏介入医师跟据术中血栓负荷而定。所有介入操作均按照正规流程由有丰富经验的临床介入医师完成。所有患者术后均按照冠心病介入治疗术后的标准进行二级预防干预。

1.4 随访和研究终点

所有患者在1、6、9个月及1、2、3年时通过门诊或电话随访。研究主要终点为主要不良心血管事件（MACE），定义为全因死亡，心肌梗死和血运重建。次要终点包括支架内血栓、出血事件和靶病变失败（TLF，包括心原性死亡、靶血管心肌梗死和缺血驱动的靶病变血运重建）。所有不良临床事件均由独立的临床事件委员会来裁定和评估。

1.5 统计学方法

应用SAS 9.4软件进行统计学分析。基线特征连续变量采用均数±标准差描述，分类变量用百分比描述。两组间比较连续变量采用t检验，分类变量采用卡方检验。计数资料以率表示，两组间比较采用卡方检验。Kaplan-Meier法用以计算生存率，log-rank检验生存率差异有无统计学意义。用Cox回归模型进行多因素分析，校正可能对临床结果有影响的混杂因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病组和非糖尿病组患者临床基线特征比较（表1）

入选的3 960例患者中，男性3 121例，占78.8%；其中27.37%（1 084例）为糖尿病患者，72.63%（2 876例）为非糖尿病患者。与非糖尿病组比较，糖尿病组男性比例、左心室射血分数较低，年龄、体重指数（BMI）、既往PCI比例及既往心肌梗死、高血压、高脂血症、脑血管疾病、外周血管疾病患病率均较高（P均＜0.05）。两组在慢性阻塞性肺疾病、既往CABG史及冠心病类型方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 糖尿病组和非糖尿病组左主干病变和术中操作特征比较（表2）

糖尿病组左主干+三支病变的患者比例明显高于非糖尿病组（P＜0.0001）。两组患者置入支架的总长度、置入支架数、平均支架直径差异均有统计学意义（P均＜0.05）。另外，糖尿病组患者术前SYNTAX评分及术后残余SYNTAX评分均显著高于非糖尿病患者（P＜0.0001）。糖尿病组患者中钙化病变虽较非糖尿病患者偏高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 糖尿病组和非糖尿病组患者临床基线特征比较[例（%）]

2.3 糖尿病组和非糖尿病组随访3年MACE发生率比较

糖尿病组1 038例（95.8%）、非糖尿病组2 766例（96.2%）患者完成了3年随访。如表3和图1所示，（1）主要终点：与非糖尿病组比较，糖尿病组MACE发生率偏高[15.32%（159/1 038）vs.14.14%（391/2 766）]，但差异无统计学意义（P=0.35）；两组全因死亡、心肌梗死、血运重建发生率比较，差异均无统计学意义，其中虽然糖尿病组血运重建发生率高于非糖尿病组[10.31%（107/1 038）vs.8.46%（234/2 766）]，但差异也无统计学意义（P=0.08）。（2）次要终点：与非糖尿病组比较，糖尿病组TLF的发生率差异也无统计学意义[8.29%（86/1 038）vs.7.52%（208/2 766），P=0.43]。糖尿病组靶病变血运重建发生率高于非糖尿病组[4.14%（43/1 038）vs.2.78%（77/2 766），P=0.03]，差异有统计学意义。

表2 糖尿病组和非糖尿病组LM病变和术中操作特征比较[例（%）]

表3 糖尿病组和非糖尿病组患者随访3年主要不良心血管事件发生率比较 [例（%）]

图1 两组主要不良心血管事件及其组分的 Kaplan-Meier曲线

3年随访中糖尿病组和非糖尿病组学术研究联合会（ARC）定义的支架内血栓事件、出血事件发生率差异也均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.4 以靶病变血运重建为终点的Cox多因素分析（表4）

将年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病、脑血管疾病、外周血管疾病、吸烟、术前SYNTAX评分、术后残余SYNTAX评分纳入多因素Cox分析模型中，结果显示，术后残余SYNTAX评分为靶病变血运重建的独立预测因素（HR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.001），而糖尿病并非靶病变血运重建的独立预测因素（HR=0.94，95%CI：0.48～1.87，P=0.84）。

表4 以靶病变血运重建为终点的Cox多因素分析

3 讨论

近年来，随着社会经济的发展和生活方式的改变，饮食结构发生变化，糖尿病和冠心病的患病率逐年增高[7-8]。糖尿病患者常常有其自身特点，一般以女性、高龄、肥胖者居多[9-10]。本研究中，糖尿病组年龄偏大，糖尿病组女性和BMI也高于非糖尿病组，与既往研究一致。同时，糖尿病组中合并高血压、高脂血症、脑血管疾病、外周血管疾病的比例明显高于非糖尿病患者。糖尿病组患者冠状动脉粥样硬化程度具有明显弥漫、多支冠状动脉受累、病变较长的特点，术前SYNTAX评分和术后残余SYNTAX评分亦较非糖尿病组高。既往研究证实，冠心病合并糖尿病患者中其他危险因素亦增多，危险因素共同作用于心血管系统，影响疾病的发生和发展进程，造成病变更加弥漫和复杂[11-12]，本研究也证实了这一点。因此，糖尿病患者再次血运重建发生率更高，PCI后支架内再狭窄及血栓形成风险更高，PCI后死亡及心肌梗死事件增多[13]。一项中国人群的研究显示，糖尿病合并冠心病患者在介入治疗后2年内接受再次血运重建的比例较非糖尿病患者明显增多[14]，本研究亦证实了这一点，糖尿病组靶病变血运重建率高于非糖尿病组。但两组患者在MACE和TLF方面的均差异无统计学意义。

冠状动脉LM病变一直都是冠心病治疗的重要难题，一度被视为PCI的“禁区”，尤其是合并糖尿病的患者。CABG曾是LM病变首选治疗措施。现行指南对冠状动脉LM病变血运重建，CABG仍然是唯一的I类推荐方式。随着医疗技术的进步以及围术期抗凝及长期抗血小板药物、二级预防措施等改进，PCI的应用范围越来越广。在DES应用于临床后，尤其是新一代药物涂层可降解支架的问世，已经有多项大规模研究显示DES显著降低冠心病合并2型糖尿病患者的支架再狭窄和术后MACE发生率[15-16]。EXCEL研究糖尿病亚组分析显示，虽然糖尿病患者的3年复合终点发生率高于非糖尿病患者，但无论是3年的主要终点还是次要终点，PCI和CABG在糖尿病组和非糖尿病组患者中的疗效无明显差异[17]。随着证据的增多，指南对于冠状动脉LM病变血运重建的推荐也发生相应改变。在2018年欧洲心肌血运重建指南中，SYNTAX评分≤22分的冠状动脉LM病变患者行PCI的推荐等级上升至Ⅰa类，且证据等级为A级。而对于中危患者，鉴于EXCEL研究和NOBLE研究的5年随访尚未完成，PCI仍然维持Ⅱa类推荐[18]。本研究经过3年的随访发现，LM病变患者介入治疗预后与是否合并2型糖尿病无明确相关性，两组在全因死亡、心肌梗死、血运重建方面均无明显差异，仅糖尿病组靶病变血运重建率稍高于非糖尿病组，与EXCEL研究糖尿病亚组结果相符。SYNTAXⅡ评分是指导复杂冠状动脉病变血运重建策略的重要工具，尤其在冠状动脉LM病变的血运重建方面有重要的指导意义[19]，该评分也未将糖尿病纳入其危险因素，此研究亦未发现糖尿病是CABG和PCI后死亡的独立预测因子[20]。

本研究发现，与非糖尿病患者相比，PCI后的不良事件并未增加，糖尿病并非PCI后不良结局的独立危险因素。一项纳入6 801例PCI后患者的研究得出了同样结论，糖尿病患者较非糖尿病患者有更高的靶血管重建率，但心原性死亡率和急性心肌梗死发生率相似[21]。有研究显示，糖化血红蛋白较糖尿病本身对PCI后预后的预测价值更高[22-23]。

本研究有一定的局限性，该项研究只随访了3年，但动脉粥样硬化的进程是非常缓慢的，需要更长时间的随访来进一步验证结果。

综上所述，冠状动脉LM病变合并2型糖尿病患者PCI后随访3年MACE发生率与非糖尿病患者无明显差异，本研究发现糖尿病不是冠状动脉LM病变PCI后不良事件的独立预测因子。这提示，对于冠状动脉LM病变合并2型糖尿病患者，通过严格控制适应证，应用新型介入器械、技术手段及合理的二级预防方案，也可行PCI。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突