新型口服抗凝药对心力衰竭合并左心室血栓患者的疗效研究

姚艳，崔晶，王悦，关杨，朱慧，陈晨，杨秀秀，吕强，董建增

新型口服抗凝药（NOAC）应用于非瓣膜性心房颤动患者脑卒中预防已有多年。近年随着多种NOAC进入国家医保目录以及NOAC特异性逆转剂的问世，心房颤动患者脑卒中预防已逐渐进入到NOAC时代。NOAC目前的临床适应证包括：预防有一个或多个危险因素的成人非瓣膜性心房颤动的脑卒中和体循环栓塞，治疗或预防深静脉血栓和（或）肺静脉栓塞[1]。

左心室血栓是心力衰竭的常见并发症，可导致脑卒中、体循环栓塞等事件，致死率、致残率高。既往对于左心室血栓的治疗，常规采用维生素K受体拮抗剂（VKA）。在当下NOAC时代，鉴于其规避了频繁监测和剂量调整、依从性佳以及出血风险相对小等特点，越来越多的左心室血栓患者倾向于选择NOAC[2-3]。本研究旨在探讨NOAC应用于心力衰竭合并左心室血栓患者的治疗效果。

1 资料与方法

研究对象：入选2017年1月至2020年6月首都医科大学附属北京安贞医院心力衰竭中心门诊和病房患者中明确诊断为心力衰竭合并左心室血栓患者100例，按患者意愿分为NOAC组（n=42）和VKA组（n=58）。本研究通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会审核，所有患者均已签署知情同意书，并告知相关注意事项。患者入选标准：所有患者均依据病史、症状和体征、生物标志物、超声心动图等明确诊断为心力衰竭和左心室血栓。心力衰竭的诊断标准遵循2016年欧洲心脏病学会（ESC）急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南[4]。所有左心室血栓均通过经胸超声心动图检查明确诊断。排除标准：瓣膜性心脏病及机械瓣置换术后、风湿性心脏病、心房血栓、人工血管血栓、下肢静脉血栓、肺栓塞、近期有活动性大出血、存在抗凝药禁忌证、未给予NOAC或VKA治疗、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全患者等。

超声心动图检查：采用GE ViviE9（通用，美国）超声仪，探头M5S，于等容舒张末期在左心室长轴切面测量左心室射血分数3次，记录数据并取平均值。心室血栓需记录其部位、大小及活动度。在初次发现心室血栓的3个月后复查超声心动图。

国际标准化比值（INR）监测：所有口服VKA的患者均在心力衰竭门诊定期复查INR，以将其控制在2.0～3.0之间为标准[5]。患者起始口服VKA后5～7 d检测INR，调整其剂量直至INR达标。每周检测1次INR、连续2次达标者，改为每2周检测1次。每2周检测1次INR、连续2次达标者，可改为每月复查1次。

统计学方法：应用SPSS 15.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验。计数资料以频数(百分比) 表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的基线临床特征比较（表1）：两组患者在年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症、器质性心脏病、左心室射血分数等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 心力衰竭合并左心室血栓患者的基线临床特征[例(%)]

两组患者的治疗情况和左心室血栓转归（表2）：NOAC组中，给予利伐沙班治疗者30例，其中使用20 mg、15 mg、10 mg利伐沙班者分别有16例、10例、4例 。给予达比加群治疗者为12例，其中使用150 mg、110 mg达比加群者分别有8例和4例。所有VKA组患者均使用华法林治疗。3个月时 NOAC组血栓完全溶解率为69.0%，VKA组溶解率为63.8%（P＞0.05）。在3个月期间，二组没有抗凝药物的转换，且均无栓塞事件和致命性大出血事件发生，仅VKA组有2例胃肠道出血，对症治疗后即好转。图1示1例缺血性心脏病合并心力衰竭、左心室血栓的患者，抗凝治疗前可见左心室心尖部室壁瘤，其内见中低回声团块附着，大小约41 mm×26 mm；经利伐沙班（20 mg，1次/d）抗凝治疗3个月后，左心室心尖部血栓完全消失。

表2 两组患者左心室血栓的转归

图1 一例缺血性心脏病合并心力衰竭、左心室血栓患者抗凝治疗前后超声心动图表现

3 讨论

本研究发现，NOAC应用于心力衰竭合并左心室血栓患者，3个月时左心室血栓完全溶解率近70%，与经典的VKA华法林疗效相当，且出血并发症相对较少。

左心室血栓是心力衰竭的常见并发症，其发生率在不同的人群中有差异。在溶栓时代，急性心肌梗死患者中左心室血栓发生率可达17%，在急性前壁心肌梗死患者中甚至可达34%～57%[6-7]。随着急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的开展和普及，心肌梗死后左心室血栓发生率显著下降[8]。一项覆盖10 076例ST段抬高型心肌梗死患者的Meta分析提示，左心室血栓发生率为3%，其中前壁心肌梗死者中发生率为9%[9]。

目前应用最广泛的NOAC以Xa因子抑制剂利伐沙班和直接凝血酶抑制剂达比加群为代表。利伐沙班有20 mg、15 mg和10 mg三种剂量，达比加群有150 mg和110 mg两种剂量。参照华法林用于溶解血栓的剂量，可将INR控制在2.0～3.0，甚至为了达到更好的血栓溶解率或在难溶患者中，可考虑将INR调至2.5～3.5。因此，对于出血风险较低、不必联合使用抗血小板药物的患者，优先推荐使用利伐沙班20 mg或达比加群150 mg。对于有一定出血风险、必须联合使用抗血小板药物（如急性心肌梗死后）、中度肾功能不全或低体重的患者，可酌情使用小剂量的利伐沙班或达比加群。这与NOAC应用于心房颤动患者脑卒中预防的剂量选择有相似之处[10]。

既往有些研究将NOAC应用于心力衰竭或心肌梗死后合并左心室血栓的患者。Jessica等[11]报道的一项法国单中心回顾性观察性研究，71.4%（30/42）使用VKA的患者血栓消失，70.6%（12/17）使用NOAC的患者血栓消失；NOAC组血栓未消失的5例患者换用VKA并将INR调至3～4后，所有血栓均消失。Daniel等[12]报道一项英国的急性心肌梗死后左心室血栓单中心前瞻性队列研究，中位随访时间为2.2年，结果显示左心室血栓的总体消退率为86.1%，与华法林组相比，NOAC组左心室血栓消退更多、更快，即使经过基线因素调整后，NOAC组的优势仍存在。但Austin等[13]开展的一项纳入514例患者的美国回顾性队列研究发现，与华法林相比，NOAC治疗仍存在更高的全身性栓塞风险（HR=2.64）。本研究为单中心、观察性研究，显示NOAC与华法林有相似的血栓溶解率，与 Jessica等[11]的研究结果一致。

既往也有研究将NOAC应用于心房颤动合并心房血栓患者。Hao等[14]报道以150 mg达比加群治疗心房血栓，血栓溶解率高达89.5%（17/19），高于华法林组77.3%（17/22）。Xing等[15]报道150 mg达比加群对心房血栓的有效溶解率为62.1%，其中25.9%在3个月时完全溶解，36.2%血栓显著缩小。

NOAC拥有使用便捷、无需常规监测凝血功能和调整剂量、不存在药物、食物相互作用、有特异性逆转剂等诸多优点，因此得到越来越广泛的应用。本研究仅为观察性研究，尚需开展大样本、前瞻性的临床随机对照试验来论证NOAC用于治疗左心室血栓的有效性和安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突