乳腺癌血清TPS、CA153、VEGF水平及意义

刘瑞杰 程树杰 魏淑强 朱月明 王作醒

在我国高居女性恶性肿瘤发病率首位的是女性乳腺癌，同时是女性因癌症而导致死亡的最常见原因之一[1]。提高女性乳腺癌的早预防、早诊断及早治疗是目前肿瘤学专业关注的重点[2]。早期乳腺癌患者不具备典型的临床表现和体征，不易早期发现，难以引起重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。实践证明，能够有效提高乳腺癌患者生存率和降低死亡率因素不完全在于治疗方式。如何提高乳腺癌危险预测及更多地发现早期乳腺癌患者，是乳腺癌防治的关键问题。虽然目前乳腺癌患者主要通过影像学检查，但是影像学诊断方法各有优势，却因各种因素的干扰而存在一定的局限性。众所周知，血清肿瘤标志物具有检测快捷、简单易行、无创、而且能够持续监测变化情况[3,4]。已被美国临床生化科学院检验医学实践指南推荐的在临床上用于乳腺癌诊断的血清肿瘤标志物包括:特异性组织多肽抗原(tissue polypeptide specific antigen,TPS)、糖类抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen CEA)、组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen ，TPA)等。有报道特异性TPS、CA153和血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等多种标志物在肿瘤的发生、发展及预后中扮演重要角色[5-7]。为探讨血清TPS、CA153、VEGF水平变化在乳腺癌患者中的检测价值及预测情况，本研究通过对43例乳腺癌患者和同期43例健康体检者检测血清中TPS、CA153、VEGF水平变化，探讨其临床意义，以期为乳腺癌的早期筛查及诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取保定市第四中心医院2018年2月至2019年2月收治并接受辅助化疗治疗的43例乳腺癌患者作为研究对象，乳腺癌患者均经过病理学诊断并确诊。乳腺癌组中，年龄28～65岁，平均年龄(49.7±5.3)岁；病程1～3年。同时，取同期于体检中心经健康体检合格的43例健康女性为健康对照组，年龄29～66岁，平均年龄(50.3±4.4)岁。2组性别比、年龄等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 乳腺癌纳入标准：①年龄>18岁，女性，民族不限；②细胞学或病理诊断确诊为乳腺癌(术前或术后)；③具备完整的临床资料；④患者无妊娠、感染、糖尿病、肝肾功能不全、充血性心力衰竭等疾病；⑤为初治的乳腺癌根治手术或术后接受化疗患者且未进行放疗及免疫治疗等；⑥病情长短不限，分期不限；⑦既往无其他恶性肿瘤病史；⑧患者知情同意接受入组试验且均签署知情同意书。

1.2.2 对照组入组标准：①年龄>18岁，女性，民族不限；②同时期在我院体检的健康女性，具备完整的临床资料；③无妊娠、感染、糖尿病、肝肾功能不全、充血性心力衰竭等疾病；④既往无其他恶性肿瘤病史；⑤知情同意。

1.2.3 排除标准：①患者同时患有其他恶性肿瘤；②患者存在精神异常者或有严重的糖尿病、心脏病等基础疾病影响治疗效果；③患者不配合治疗或者不愿入组参加研究。

1.3 血清TPS、CA153、VEGF测定 抽取乳腺癌患者化疗前和化疗1年后的空腹静脉血3～5 ml，室温自然凝固10～20 min后常规离心处理，保存备用；以同样的方式抽取健康对照组清晨空腹静脉血3 ml，离心处理，备用。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测血清TPS和VEGF及CAl53水平，严格按照试剂盒说明步骤进行操作，每次重复测定3次，并取平均值，检测试剂盒由RayBiotech公司提供。

2 结果

2.1 2组乳腺癌患者血清TPS、CA153、VEGF表达水平比较 与健康对照组相比，乳腺癌患者血清中TPS、CA153及VEGF水平明显增高，差异均有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 2组乳腺癌患者血清TPS、CA153及VEGF水平比较

2.2 血清TPS、CA153、VEGF检测对乳腺癌诊断价值 血清TPS+CA153+VEGF的敏感性为96.8%，特异性为91.7%，阳性预测值为98.7%，阴性预测值为84.5%，三者联合检测的敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值均明显高于任一单项检测和两两联合检测(P<0.05)。见表2。

表2 血清TPS、CA153、VEGF联合检测对乳腺癌的诊断价值 %

2.3 乳腺癌患者化疗1年后复发与未复发血清TPS、CA153、VEGF比较 通过来院复查和电话随访的方式对化疗1年的患者进行随访调查，出现肿瘤复发情况12例，未复发31例；复发乳腺癌患者血清TPS、CA153、VEGF水平显著高于未复发患者(P=0.0025，P=0.0011，P<0.001)。见表3。

表3 乳腺癌患者术后1年复发与未复发血清TPS、CA153、VEGF比较

2.4 相关性分析 将乳腺癌组患者化疗前血清TPS水平和CA153水平、VEGF水平进行相关性分析，结果发现，血清TPS水平与CA153、VEGF呈正相关(r=0.626，r=0.472，P<0.05)。

3 讨论

早期筛查并对可疑者或无症状患者及时诊断，可以提高肿瘤患者的生存率，延长生存时间，对乳腺癌的诊断和治疗具有积极意义，寻找最佳的乳腺癌的早期诊断标志物和提高乳腺癌血清学检测指标的检出率迫在眉睫[8-10]。本研究结果显示，血清TPS、CA153、VEGF联合检测有助于提高乳腺癌诊断的灵敏度和特异度，联合检测弥补了单一指标检测的不足，对乳腺癌早期筛查和诊断具有重要意义。

研究发现，TPS是由细胞角蛋白8、18和19的多肽组成的复合物[11]。TPS在正常人肝脏肝细胞中以及腺体的导管中呈较低表达，而在肝衰竭、肾功能衰竭、糖尿病和妊娠等良性疾病中中度升高，但在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤及高转移潜能的癌组织中显著高表达[12]。因此，血清TPS水平可作为一项早期诊断和预后标志物，并可用于监测不同肿瘤患者的治疗情况[13]。由于TPS主要用于监测治疗和评估治疗反应的肿瘤标志物之一，由于其存在自身特异性不高的缺陷，因此，常常和多种血清肿瘤标志物进行联合检测以提高诊断率[14]。本研究发现，乳腺癌患者血清中TPS水平较健康对照组明显增高，差异有统计学意义(P<0.001)，且乳腺癌患者化疗1年后复发的TPS水平较未复发的患者明显增高，表明血清TPS水平升高能够提示乳腺癌的发生，对乳腺癌的诊断具有积极意义，其升高机制可能是由于肿瘤细胞无限增殖，细胞周期缩短，抑制细胞凋亡，促使肿瘤细胞内TPS水平急剧升高。

CA153作为一种较为敏感的、快速有效的、简便定量的乳腺癌肿瘤标记物，在乳腺癌的早期诊断、术后监测以及转移患者化疗反应监测等方面仍被广泛应用[15]。早期乳腺癌患者能检测到CA153水平升高，其在乳腺癌各亚型之间表达存在差异，在乳腺癌中的诊断中由于敏感性和特异性较差而引起较多争议[16]。研究表明，血清CA153在三阴性乳腺癌和luminal型乳腺癌患者中水平明显升高，而Park等[17]研究发现，虽然CA153在luminal型乳腺癌患者的表达水平比三阴性乳腺癌高(45.6% vs 37.3%)，但二者差异无统计学意义(P>0.05)。因此，CA153多用于乳腺癌的联合检测，我们研究结果发现，乳腺癌患者血清中CA153水平较健康对照组明显增高，差异有统计学意义(P<0.001)，且乳腺癌患者化疗1年后复发的CA153水平较未复发的患者明显增高，血清中CA153升高机制可能是由于乳腺癌细胞增殖加速，促进细胞间的黏附及基质相关作用，从而促进肿瘤转移[18]。进一步研究发现，TPS+ CA153联合检测在维持较高的灵敏度，可提高检测特异性。

肿瘤生长依赖新生杂乱的血管形成，需要血管中血液提供氧气和所需养分，VEGF是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白，作用于血管内皮细胞参与肿瘤内的血管生成，进而促进肿瘤急剧生长和转移[19]。VEGF被认为是最有意义的血液肿瘤筛查的标记物。研究发现VEGF在乳腺癌的发生发展及转移过程中发挥极为重要的作用[20]。我们研究发现，与正常人相比，乳腺癌患者在化疗前血清VEGF水平显著升高(P<0.001)，且化疗1年后复发的VEGF水平较未复发的患者同样增高。

通过对乳腺癌患者血清TPS、CA153、VEGF水平检测以评估乳腺癌诊断价值，结果发现，血清TPS+CA153+VEGF的敏感性为96.8%，特异性为91.7%，阳性预测值为98.7%，阴性预测值为84.5%，三者联合检测的敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值均明显高于任一单项检测和两两联合检测(P<0.05)，提示三者联合在保证乳腺癌检测灵敏度的同时，特异性也较好。最后，我们对乳腺癌组患者化疗前血清TPS、CA153、VEGF水平进行相关性分析，结果发现，血清TPS水平与CA153、VEGF呈正相关(r=0.626，r=0.472，P<0.05)。国内大部分研究都发现，单一的血清肿瘤标志物诊断乳腺癌均有一定的局限性，其敏感度及特异度均不理想，但多种血清肿瘤标志物联合检测在提高敏感度的同时还有较高的特异度。 因此，对正常女性体检者或疑似乳腺癌患者添加血清学TPS、CA153、VEGF水平检测对乳腺癌的早期诊断具有积极意义，可以提高乳腺癌患者的生存率，改善预后。

本研究表明，TPS、CA153、VEGF这三项血清肿瘤标志物在乳腺癌的诊断方面具有一定的临床意义；单一的肿瘤标志物进行检测时,CA153较其他两项价值更大；TPS、CA153、VEGF三者进行联合检测能够提高乳腺癌早期检出率。但是本研究也存在许多不足之处：作为单中心回顾性研究，样本量较少，并且随访时间较短，不可避免地带来了选择偏倚、信息偏倚。因此，研究结论仍有待进一步纳入多中心数据或通过前瞻性研究进行验证。

综上所述，血清学联合检测提供了一个简单的、非侵入性的、廉价的、可靠的检测手段，血清TPS、CA153、VEGF联合检测可有效提高诊断乳腺癌的敏感性和特异性，对于乳腺癌的早期筛查和诊断具有重要意义。