活血软坚扶正方联合抗病毒治疗气虚血瘀证型HBeAg阴性CHB患者肝纤维化的疗效

李月翠　胡伟跃　徐象威　陈豪

[摘要] 目的 探討活血软坚扶正方联合抗病毒治疗气虚血瘀证型HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纤维化的疗效。 方法 选取2019年1—12月我院感染科收治的80例HBeAg阴性CHB患者进行研究。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。对照组采用抗病毒治疗，观察组在对照组基础上加用活血软坚扶正方治疗。治疗36周，观察两组中医证候积分、临床疗效、肝纤维化、肝功能及不良反应。 结果 治疗后，观察组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗总有效率为92.50%（37/40），明显高于对照组的72.50%（29/40），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢP）水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组乙型肝炎病毒HBV DNA 阴转率为92.50%（37/40），高于对照组的72.50%（29/40），壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组有4例患者发生恶心、头痛、眩晕3例，均较轻无需特殊治疗。 结论 活血软坚扶正方联合抗病毒治疗气虚血瘀证型HBeAg阴性CHB患者的临床疗效较好，可有效改善临床症状和肝纤维化指标，缓解肝功能，且不良反应较小。

[关键词] 活血软坚扶正方;抗病毒;气虚血瘀证型;HBeAg阴性;CHB;肝纤维化

[中图分类号] R259          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）06-0023-05

Therapeutic effect of Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe combined with antiviral therapy on liver fibrosis in patients with HBeAg-negative CHB of qi deficiency and blood stasis syndrome

LI Yuecui   HU Weiyue   XU Xiangwei   CHEN Hao

Department of Infection， Yongkang First People′s Hospital in Zhejiang Province， Yongkang   321300， China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe combined with antiviral therapy on liver fibrosis in patients with HBeAg-negative hepatitis B （CHB） syndrome of qi deficiency and blood stasis syndrome. Methods Eighty HBeAg-negative CHB patients admitted to our hospital′s Department of Infection from January to December 2019 were studied. According to the random number table method， the patients were divided into the observation group and the control group，with 40 cases in each group. The control group was treated with antiviral therapy， and the observation group was treated with Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe based on the treatment of the control group. After 36 weeks of treatment， the TCM syndrome scores，clinical efficacy， liver fibrosis，liver function and adverse reactions between the two groups were observed. Results After treatment， the TCM syndrome score in the observation group was lower than that in the control group，and the difference was significant（P<0.05）. The total effective rate of treatment in the observation group was 92.50%（37/40）， which was significantly higher than that of 72.50%（29/40） in the control group， the difference was significant（P<0.05）. The levels of serum hyaluronic acid （HA） and type Ⅲ procollagen（PⅢP） in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. The level of alanine aminotransferase（ALT） in the observation group was lower than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. After treatment， the negative conversion rate of hepatitis B virus （HBV） DNA in the observation group was 92.50%（37/40）， which was higher than that of 72.50%（29/40） in the control group. The level of chitinase 3 like protein 1 （CHI3L1） was lower than that of the control Group， and the difference was significant（P>0.05）. In the observation group，there were 4 patients with nausea and 3 patients with headache and dizziness，all of whom were mild and no special treatment was needed. Conclusion Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe combined with antiviral treatment for patients with HBeAg-negative CHB patients with qi deficiency and blood stasis syndrome has a good clinical effect， which can effectively improve clinical symptoms and liver fibrosis indicators， relieve liver function，and has fewer adverse reactions.

[Key words] Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe; Antiviral; Qi deficiency and blood stasis syndrome; HBeAg negative; CHB; Liver fibrosis

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染导致的慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是全球性的公共卫生问题。CHB血清HBeAg是病毒复制的敏感指标。流行病学研究显示，相较于HBeAg阳性者，HBeAg阴性CHB 更多反复活动，病理炎症分级较低，而纤维化分期高于前者，同时肝脏功能损害和肝纤维化指标总体上均高于阳性者，因此，及早诊断治疗HBeAg阴性CHB肝纤维化具有重要意义[1-3]。常规西药抗病毒治疗，起效快，但容易存在耐药性。中医认为，病机为湿热郁结、肝脾肾损伤，主要诱因为血瘀，湿热瘀毒为持续影响因素，正气亏虚是内因和转归，肝络瘀阻是病理基础，肝肾阴虚及肝肾损伤是本病结局[4]。故治疗遵循益气健脾、补血养肝、活血化瘀原则。活血软坚扶正方主要为益气养阴、活血化瘀，在补脾的同时加强疏肝散郁[5]。故将抗病毒治疗和活血软坚扶正方联合治疗理论上能够体现优势互补，发挥协同作用。本研究就我院感染科收治的80例HBeAg阴性CHB患者临床资料进行回顾性分析，探讨其对气虚血瘀证型HBeAg阴性CHB患者肝纤维化的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1—12月我院感染科收治的80例HBeAg阴性CHB患者进行研究。西医诊断标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[6]中HBeAg阴性CHB诊断标准。中医诊断标准：符合《中医治疗调养乙型肝炎》[7]中气虚血瘀证型。纳入标准：①符合上述中、西诊断标准者;②半年内未进行西药抗病毒治疗者;③近1个月内无使用保肝降酶中西药物史者;④肝穿刺肝组织学显示Knodell HAI≥4，乙型肝炎病毒 DNA≥1×104拷贝/mL（相当于 2000 IU/mL）者;⑤患者及家属知情并签署知情同意书者。排除标准：①存在感染其他类型病毒性肝炎者;②由药物中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎者;③属于重度肝炎、重型肝炎/肝衰竭、肝硬化、肝癌者以及严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病、精神病者;④对本研究用药存在禁忌证者。采用随机数字表法将80例HBeAg阴性CHB患者分为观察组和对照组，每组各40例。观察组男22例，女18例，年龄20～65岁，平均（45.71±5.03）岁，病程4～8个月，平均（5.43±1.03）个月;对照组男24例，女16例，年龄20～65岁，平均（46.01±5.24）歲，病程4～8个月，平均（5.45±1.04）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核并通过。

1.2 方法

对照组采用抗病毒治疗，口服恩替卡韦分散片（山东鲁抗医药股份有限公司，按C12H15N5O3计算1.0 mg，批准文号：国药准字H20130062）0.5 mg/d，治疗36周。观察组在对照组基础上加用活血软坚扶正方治疗，组方：三棱、莪术、三七、醋鳖甲、丹参、淫羊藿、黄芪、党参、女贞子、墨旱莲、灵芝、甜叶菊，均为中药颗粒剂，由广东一方制药有限公司提供。冲服，2次/d，早晚饭前1 h口服，治疗36周。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 中医证候积分  治疗前后参照《病毒肝炎防治方案》[8]，主症：乏力、胁痛、脘痞腹胀、食欲减退、大便不调;次症：发热、心烦、口干、尿短黄赤。主症轻、中、重分别计2、4、6分，次症分别计1、2、3分，得分越高表示症状越严重。

1.3.2 临床疗效  参照《病毒肝炎防治方案》[8]，显效：中医证候积分减少超过70%～94%;有效：中医证候积分减少超过30%～69%;无效：中医证候积分降低30%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.3 肝纤维化指标  治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，送至检验科分层，取血清，采用放射免疫法检测透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（Procollagen type Ⅲ，PⅢP）、Ⅳ型胶原（Collagen type Ⅳ，CⅣ）水平，严格按照试剂盒（上海钰博生物科技有限公司）说明书操作。

1.3.4 肝功能  治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，送至检验科分层，取血清，采用全自动生化分析仪（南京普朗生物科技术有限公司，PUZS-300）检测丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、清蛋白（Aalbumin，ALB）、总胆红素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.5 HBV DNA 阴转情况和壳多糖酶3样蛋白1（Chitosanase 3-like protein 1，CHI3L1）水平  血清HBV DNA定量检测采用 PE5700 荧光PCR系统和FQ-PCR 诊断试剂盒检测，下限值为1000 copies/mL，取结果绝对值的对数值分析;CHI3L1采用双抗体夹心法，严格按照试剂盒（杭州普望生物技术有限公司）说明书操作。记录不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t 检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医证候积分比较

治疗前，两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组中医证候积分均降低，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组临床疗效比较

观察组总有效率为92.50%（37/40），明显高于对照组的72.50%（29/40），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组肝纤维化指标水平比较

治疗前，两组HA、LN、PⅢP、CⅣ水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组HA、LN、PⅢP、CⅣ水平均降低，观察组HA、PⅢP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组肝功能比较

治疗前，两组ALT、AST、ALB、TBIL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组ALT、AST、TBIL水平均降低，观察组ALT水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组HBV DNA 阴转情况和CHI3L1水平比较

观察组HBV DNA 阴转率为92.50%，明显高于对照组的72.50%;治疗后，观察组CHI3L1水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.6 两组不良反应比较

两组患者在2个月治疗期间耐受性良好，未出现肾功能损伤等明显不良反应;治疗第2周，观察组有4例患者发生恶心、头痛、眩晕3例，均较轻无需特殊治疗，后期上述症状自行恢复，未复发。

3 讨論

肝纤维化原理为在原有慢性肝损伤的基础上，出现更多异常的肝细胞病变坏死，主要表现为血清免疫球蛋白水平升高或降低，导致死亡率升高且预后效果不佳[9]。抗病毒治疗是目前CHB患者首要条件，能有效保护其余正常肝细胞，维持肝功能正常运行，阻碍或逆转肝纤维化[10]。近年来临床治疗常采用干扰素与核苷类药物，但干扰素对乙肝肝硬化失代偿期影响较小，因此，核苷类成为首选抗病毒药物[11]。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类药物，其作用靶点为逆转录酶与乙肝病毒DNA定量聚合酶，具有起效快、药物浓度较低、变异率低等优点，可有效抑制乙肝病毒[12]。

中医上对CHB无详细阐述，根据其临床症状归为“肝著、肝积”等范畴，常见为气虚血瘀型，气阴亏虚、气血瘀阻，故治疗应益气养阴、活血化瘀[13]。肝纤维化病机转化与正气虚损、邪毒入侵、病情缠绵难愈，正衰邪盛，气阴两虚，肝失疏泄，肝郁脾虚，进而出现乏力、胁痛、脘痞腹胀、食欲减退、大便不调等症状[14]。西医在抗纤维化治疗方面并无特效药物，而中医治疗受到临床广泛认可。活血软坚扶正方组方为三棱、莪术、三七粉、醋鳖甲、丹参、淫羊藿、黄芪、党参、女贞子、墨旱莲、灵芝、甜叶菊，全方共奏补血养肝、益气健脾、活血化瘀之效。方中三棱配莪术具有破血行气、消积止痛功效;三七能够活血化瘀;醋鳖甲养阴清热、平肝熄风、软坚散结;丹参配黄芪活血化瘀、补气健脾;淫羊藿能够补肾阳、强筋骨;党参可益气补血;女贞子养阴益肾、补气舒肝;墨旱莲、灵芝能够补血养肝;甜叶菊可提高免疫力、加速新陈代谢[15-16]。本研究将活血软坚扶正方联合抗病毒治疗气虚血瘀证型HBeAg阴性CHB理论上可发挥协同作用，标本兼治。结果显示，治疗后，观察组中医证候积分明显低于对照组（P<0.05），治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05），提示活血软坚扶正方联合抗病毒治疗HBeAg阴性CHB疗效较好，可有效改善临床症状。现代药理学研究显示，黄芪由黄芪皂苷、黄芪多糖等组成，可加速血清、肝脏蛋白质更新，降低肝内胶原沉积，从多方面改善肝细胞病变坏死，提高免疫功能，对肝纤维化有抑制作用;丹参治疗肝纤维化主要为抗氧化，阻碍肝星状细胞活化增殖和组织金属蛋白酶抑制剂活性，使胶原酶活性增强，减少肝内胶原含量，进而达到治疗肝纤维化的目的;醋鳖甲是主要复方制剂，能够增加增生纤维组织吸收，降低肝纤维化指标[17-18]。本研究结果显示，观察组HA、PⅢP、ALT水平低于对照组（P<0.05），提示活血软坚扶正方联合抗病毒治疗HBeAg阴性CHB有利于改善肝纤维化指标水平和肝功能。CHI3L1是一种分泌型糖蛋白，属于糖基水解酶家族，在肝脏中高度特异性表达，且能在肝脏库普弗细胞中诱导表达从而激活肝星状细胞，可能直接参与肝纤维化的形成和维持[19]。有研究表明，不同肝纤维化分期肝活组织检查标本的CHI3L1表达水平发现，血清CHI3L1表达水平随着肝纤维化程度的增加而增加[20]。本研究结果显示，治疗后，观察组HBV DNA 阴转率高于对照组（P<0.05），观察组CHI3L1水平低于对照组（P<0.05）。提示活血软坚扶正方联合抗病毒治疗可有效提高HBeAg阴性CHB患者HBV DNA 阴转率，降低CHI3L1水平。同时两组未新增不良反应。

综上所述，活血软坚扶正方联合抗病毒治疗气虚血瘀证型HBeAg阴性CHB患者的临床疗效较好，可有效改善临床症状和肝纤维化指标，缓解肝功能，且不良反应较小。

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（收稿日期：2020-10-03）