99mTC-二乙烯三胺五乙酸眼眶SPECT/CT在甲状腺相关性眼病分型及活动度评价中的作用

杨祎林 罗 莎 史婷婷 信 中*

(1. 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科， 北京 100730； 2. 首都医科大学附属北京同仁医院核医学科， 北京 100730)

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一种器官特异性自身免疫性疾病，是最常见的眼眶疾病之一[1]。TAO的临床表现复杂多样，患者可以出现眼球突出、眼睑退缩等外观改变，也可以出现复视、视力下降甚至失明等视觉损害。其发病机制尚未明确，目前治疗主要依赖于对其活动性及严重程度的评估，采用糖皮质激素治疗[2]。而关于其活动性的评估主要依赖于临床活动度评分(clinical activity scores，CAS)[3]，当CAS≥3认定疾病处于活动期。但CAS具有一定主观性，该评分表中的项目基于患者的主诉和临床医生的观察，难以准确分期。因此，临床上需要一种客观检验指标来有效区分TAO活动期与稳定期。

由于患者临床表现差异巨大，包括从眼部外观改变直到视神经压迫等等，治疗方法又比较局限，因此针对不同临床类型的患者采用不同的治疗方案就十分重要。以眶周病变为主的患者，临床上多以眼球突出为主要表现，以外观改变为主，对生活质量影响较小，治疗上可以观察和等待，必要时采用康复性手术；而球后病变为主的患者，以眼外肌增粗为主要表现，可出现复视及视力受损，病情较重，需采用激素等积极治疗措施，因此需要采用适当的检查方法对患者进行临床分型。

近年来应用于TAO检查的影像学方法包括计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及核医学眼眶显像等[4]。CT可以反映眼外肌增粗情况，但不能准确反映疾病炎性反应活动程度，且检查具有一定放射性[5]；MRI能清楚地分辨眼外肌的肿胀及相关组织的水分，在一定程度上区分疾病活动度，但检查价格昂贵，操作时间较长[6]；而核医学眼眶显像具有结合CT定位及功能显像的优点，并可以反映疾病的炎症程度，且检查所需时间较短，放射性相对较小，在TAO中的应用越来越广泛。本文旨在探讨99mTC-二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid,99mTC-DTPA)眼眶单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT)/CT在TAO分型及活动度评价中的作用，为临床诊疗提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2016年6月至2019年3月于首都医科大学附属北京同仁医院行99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT检查的205例TAO患者，其中男性80例，女性125例。

1.1.1 入选标准

(1)参照Bartly标准[7]临床已确诊TAO，诊断标准如下：①眼睑退缩合并下列证据之一：甲状腺功能异常;眼球突出≥20 mm;眼外肌受累;视神经功能障碍；②缺乏眼睑退缩情况下需具备甲状腺功能异常，并有下列体征之一：眼外肌受累或视神经功能障碍，并除外其他眼病引起的类似体征。(2)99mTC-DTPA 眼眶SPECT/CT图像分析结果为球后炎性反应为主或眶周炎性反应为主。

1.1.2 排除标准

①合并其他眼部疾病。②曾接受激素治疗和(或)球后放射治疗。

本研究获得首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会的批准(文件号TRECKY2016-003)，所有患者均签署知情同意书(文件号20160501)。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集

详细询问并记录病史包括性别、年龄、病程、甲状腺疾病病史、诊疗经过等。对患者进行CAS[3]及复视主观评分，CAS评分包括眼球后疼痛或压迫感、眼球左右上下运动时疼痛、眼睑充血、眼结膜弥漫性充血、球结膜水肿、泪阜水肿、眼睑水肿，以上七项表现中每项各占1分，当CAS≥3时判断处于疾病活动期。复视主观评分定义为，0分：无复视；1分：出现间断复视；2分：非持续性复视；3分：持续性复视。

1.2.2 实验室检查

采用德国西门子公司Advia Centaur Xp免疫分析系统检测血清三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素和促甲状腺激素浓度。采用瑞士罗氏Cobase601电化学发光免疫检测系统测定抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体及促甲状腺素受体抗体浓度。

1.2.3 SPECT/CT图像分析

99mTC-DTPA由中国原子能研究院提供，放射性化学纯度>95% ，740 MBq静脉注射，20 min后行眼眶部SPECT/CT；SPECT/CT(美国GE公司Discovery NM670)配低能高分辨率平行孔准直器，能峰140 keV，窗宽20%；SPECT采集参数：Zoom 1.33，矩阵128×128，6°/帧，30 s/帧，共60帧；CT扫描参数：140 kV， 60 mA，层厚3.75 mm；利用GE xeleris 3.0工作站图像融合软件实现SPECT和CT图像的同机融合。

SPECT/CT图像视觉分析由两位核医学医师分别进行判读，当球后显像剂摄取高于相邻脑组织和(或)眶周(泪腺区除外)显像剂摄取高于相邻颅骨，判断为活动期。按照视觉分析将其分为Ⅰ型TAO和Ⅱ型TAO。Ⅰ型TAO以球后病变为主，即球后区域显像剂摄取显著增高，眶周区域无明显显像剂摄取。Ⅱ型TAO以眶周病变为主，即眶周区域显像剂摄取增高显著，球后区域无明显显像剂摄取。

通过CT进行定位，在SPECT轴位图像中选择两眶中球后或眶周病变部位摄取显像剂最多的1帧图像，分别勾画出球后区(retrobulbar region，R)、眶周区(periorbital region，P)及枕部颅骨(occipital bone,OCC)的感兴趣区(region of interest，ROI)，大小约16个像素，勾画时注意避开鼻咽部，获取每个感兴趣区内的显像剂的平均摄取计数，最后计算出球后或眶周病变部位显像剂摄取比值(uptake rate，UR)，球后部位显像剂摄取比值(uptake rate of retrobulbar region，URR)=R/OCC，眶周部位显像剂摄取比值(uptake rate of periorbital region，URP)=P/OCC。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 图像分析结果

将205例TAO患者按照图像视觉分析分为两种类型，Ⅰ型以球后病变为主，共76例，平均URR为1.52±0.34，URP为1.36±0.51；Ⅱ型以眶周病变为主，共129例，平均URR为1.26±0.38，URP 为1.68±0.42。Ⅰ型平均URR高于Ⅱ型(P=0.019)，Ⅱ 型平均URP高于 Ⅰ 型(P<0.001),差异均有统计学意义，详见表1。

2.2 Ⅰ型TAO与Ⅱ型TAO两种类型临床指标比较

Ⅰ型TAO患者共计76例，男性41人，女性35人，平均年龄(50.7±12.1)岁，平均病程(12.7±18.2)个月，CAS评分1.8±1.1，复视评分为1.8±1.1，甲状腺功能检测中促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)中位数为1.84(0.81,4.61)IU/mL。Ⅱ型TAO患者共计129例，男性39人，女性90人，平均年龄(42.0±13.0)岁，平均病程(9.7±9.4)个月，CAS评分2.5±1.3，复视评分为0.8±1.0，TRAb中位数为3.60(1.32,17.57)IU/mL。两种亚型在性别(P=0.001)、年龄(P=0.000)、CAS评分(P=0.000)、复视评分(P=0.000)、TRAb(P=0.004)等方面差异具有统计学意义(表1)。

表1 Ⅰ型TAO与Ⅱ型TAO比较

Tab.1 Comparison between type Ⅰ TAO and type Ⅱ TAO

表1 Ⅰ型TAO与Ⅱ型TAO比较

Item Type Ⅰ TAO (n=76)Type Ⅱ TAO (n=129)t/χ2/zPAge/a50.7±12.142.0±13.04.7860.000Gender (male/female)41/3539/9011.3030.001Duration of TAO/month12.7±18.29.7±9.41.3840.168CAS scores1.8±1.12.5±1.3-4.1770.000Diplopia scores1.8±1.10.8±1.04.4930.000FT3/(pmol·L-1)4.83(4.14,5.49)5.13(4.47,6.10)-2.0580.04FT4/(pmol·L-1)15.00(13.26,17.29)15.59(13.70,18.51)-1.4250.154T3/(nmol·L-1)1.75(1.49,2.01)1.85(1.51,2.38)-1.7900.074T4/(nmol·L-1)106.30(85.78,122.75)103.58(88.65,128.65)-0.3000.698

续表1

2.3 UR值与不同类型TAO患者CAS的相关性分析

在Ⅰ型TAO中，UR值与CAS无显著相关性(P=0.623)(图1)；在Ⅱ型TAO中，UR值(1.68±0.42)与CAS(2.5±1.3)呈正相关(r=0.407，P<0.001)(图2)。以CAS为标准，将Ⅱ型TAO患者划分为活动期(CAS≥3)与非活动期(CAS<3)，进行UR值的ROC曲线分析，Ⅱ型TAO患者曲线下面积(area under curve,AUC)=0.708(95%CI:0.617～0.800)(图3)，判断疾病处于活动期的UR最佳界值为1.596，其灵敏度为68.4%，特异度为64.3%。

图1 Ⅰ型TAO中URR与CAS的相关性Fig.1 Correlation between URR and CAS in type Ⅰ TAOTAO:thyroid associated ophthalmopathy; URR：uptake rate of retrobulbar region; CAS: clinical activity scores.

2.4 TRAb与CAS及UR值的相关性分析

在所有TAO患者中，通过分析可知TRAb与CAS呈正相关(r=0.215，P=0.007)，相关性较弱；与UR值无显著相关性(r=0.152，P=0.054)。

3 讨论

TAO是一种与甲状腺密切相关的自身免疫性疾病，主要累及眼眶组织，是成人最常见的眼眶病变之一[1]。临床上可以表现为眼睑肿胀、退缩、眼球突出、复视等，甚至可以出现角膜溃疡、压迫性视神经病变等威胁视力情况，影像学检查中主要表现为眼眶脂肪增多和眼外肌增粗。其中眼眶SPECT/CT显像不仅可以通过CT对病变部位进行定位，还可以直观反映疾病的炎性反应程度。本研究通过99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT对TAO进行分型及活动性相关研究，为TAO的诊断及治疗提供了客观指标。

关于TAO分型目前尚无统一标准，由于TAO患者临床表现差异较大，一些患者以眼球突出为主要表现，对日常生活影响较小，另一些患者以复视和视力受损为主要表现，严重影响生活质量，因此针对不同类型患者采用不用治疗方案尤为重要。Regensburg等[8]通过三维重建技术定量测量TAO患者眼外肌及眶脂肪体积对其进行分类，危昆桥等[9]通过CT测量TAO患者最大眼外肌横截面积将TAO分为四种亚型，但这些分类方法需要复杂的测量技术，实际操作较为困难。本研究主要通过99mTC-DTPA SPECT/CT图像视觉分析结果将TAO进行分型，并且可以反映炎性反应活动程度，而且操作简便，所需时间短，易被临床工作者所接受。在本研究中Ⅰ型TAO URR高于Ⅰ型TAO患者，Ⅱ型TAO URP高于Ⅰ型患者，差异均具有统计学意义，因此通过图像视觉分析可以进行简单区分。本研究发现Ⅰ型TAO年龄偏大，常在50岁左右，男性多于女性，主要以球后炎性反应为主，眼外肌多受累，出现复视等损害概率较大，CAS(1.8±1.1)相对较低；Ⅱ型TAO较年轻，年龄通常在40岁左右，女性明显多于男性，主要是眼眶周围组织受累，临床上主要以眼球突出为主要表现，CAS评分(2.5±1.3)较Ⅰ型高。由于在CAS评分项中较多反映眶周病变所致症状和体征，例如眼球后疼痛或压迫感、眼睑充血、结膜充血、球结膜、泪阜及眼睑水肿，与Ⅱ型TAO症状体征相符。Ⅰ型TAO虽然CAS评分较Ⅱ型低，但由于较多出现复视、眼球运动障碍、视力损害等，病情相对较重。因此传统的CAS评分只能反映部分患者的病变活动程度，而根据核医学眼眶显像的分型方法可以更全面反映患者的病变活动情况。该分类方法为不同患者的治疗方案的选择提供了一定的客观依据。

关于TAO活动性评估目前临床主要依据CAS评分，而CAS评分主要依赖于对临床症状与体征的判断，存在一定的主观性。2002年Galuska等[10]首次采用99mTC-DTPA眼眶显像评估TAO患者眼眶的炎性反应活动性，得出的结果与MRI的结果具有良好的相关性。罗莎等[11]的研究显示TAO患者99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT结果与CAS具有良好相关性，并具有一致性，可以有效地反映TAO炎性活动度，但上述研究均未反映炎性反应病变部位与CAS的关系。本研究首先根据眼眶SPECT/CT中的病变部位将TAO分为两种类型,Ⅰ型(球后病变为主)和Ⅱ型(眶周病变为主)，再分别进行与CAS相关性分析。研究显示Ⅰ型TAO患者CAS评分与UR值无显著相关性，而Ⅱ型TAO患者虽然CAS与UR值呈正相关(r=0.407，P<0.001)，但相关性较弱。对Ⅱ型TAO进行UR值的ROC曲线分析，由于曲线下面积较小(AUC=0.708,95%CI:0.617～0.800)，根据UR值诊断眶周病变为主的TAO患者活动性的准确率较低。因此根据UR值判断球后病变为主和眶周病变为主患者的活动度作用有限。

此外，TRAb与Graves病的发生、发展密切相关，TAO是与甲状腺密切相关的自身免疫性疾病，但TRAb在TAO中的作用存在一定争议。有研究[12-13]显示TRAb与TAO疾病密切相关，而另一些研究[14]显示TAO患者疾病活动度与TRAb浓度无相关性。本研究采用电化学免疫发光检测系统测定TRAb浓度，灵敏度及稳定性较高，发现在TAO患者中TRAb与CAS呈正相关(r=0.215，P=0.007)，相关性较弱。因此TRAb在TAO的诊断及活动度评估方面的作用仍需进一步探讨与研究。

本研究首次应用99mTC-DTPA SPECT/CT图像结果分析对TAO进行分型及活动度评估，但由于样本量较小，其结果需进一步扩大样本量进行验证。综上所述，99mTC-DTPA 眼眶SPECT/CT为甲状腺相关性眼病分型提供依据，在活动度评估方面具有一定参考价值,但用于活动度评价作用有限。