通塞脉片对糖尿病下肢动脉闭塞患者介入术后的影响

李伟浩?张韬?张学民?李伟?李清乐?焦洋?徐海林

【摘要】目的 探討通塞脉片在糖尿病下肢动脉闭塞患者接受下肢动脉介入术后的治疗效果。方法 收集78例糖尿病下肢动脉闭塞严重肢体缺血患者的临床资料，根据患者术后是否服用通塞脉片分为观察组和对照组，对照组介入术后接受抗血小板药物治疗，观察组在抗血小板药物基础上加用通塞脉片。比较2组临床治疗效果。结果 总体手术成功率94%，观察组和对照组的手术成功率、补救性支架植入率、开通的膝下动脉支数比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。随访6个月时，观察组2例（5%）患者分别死于心肌梗死和脑梗死，对照组1例（3%）患者死于心肌梗死。观察组和对照组的总体保肢率分别为81%和67%，临床症状驱动的靶血管再血管化率分别为17%和14%。2组患者总体保肢率、再血管化率和全因死亡率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。观察组患者小截肢率低于对照组（14% vs. 33%，P < 0.05）。对术前患者肾功能进行分层分析，肾功能正常患者中观察组的小截肢发生率低于对照组（11% vs. 35%，P < 0.05）。结论 糖尿病下肢动脉闭塞患者接受下肢动脉介入手术效果确切，通塞脉片有助减少患者术后小截肢的风险。

【关键词】通塞脉片;糖尿病;下肢动脉闭塞;介入术;截肢

Therapeutic effect of Tongsaimai tablets in diabetes mellitus patients with  lower extremity arterial occlusion after endovascular revascularization Li Weihao， Zhang Tao， Zhang Xuemin， Li Wei， Li Qingle， Jiao Yang， Xu Hailin. Department of Vascular Surgery， Peking University Peoples Hospital， Beijing 100044， China

Corresponding author， Xu Hailin， E-mail： hailinxu66@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate the therapeutic effect of Tongsaimai tablets in diabete mellitus patients with lower extremity arterial occlusion after endovascular revascularization. Methods Clinical data of 78 diabetes mellitus patients with severe extremity ischemia due to lower extremity arterial occlusion were retrospectively collected. All patients were divided into the control and observation groups according to whether they were administered with Tongsaimai tablets after surgery. In the control group， patients received anti-platelet drugs after intervention， and those in the observation group were given with Tongsaimai tablets on the basis of anti-platelet drugs. The clinical therapeutic effects were statistically compared between two groups. Results The overall surgical success rate was 94%. The surgical success rate， salvage stent implantation rate， and the number of recanalized inferior knee arteries did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. At the follow-up at 6 months after surgery， two patients （5%） in the observation group died of myocardial infarction and cerebral infarction， and one patient （3%）in the control group died of myocardial infarction. The overall limb salvage rates in the observation and control groups were 81% and 67%， and the revascularization rates of target vessels driven by clinical symptoms were 17% and 14%. The overall limb salvage rate， revascularization rate and all-cause mortality did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. However， the rate of minor amputation in the observation group was significantly lower than that in the control group （14% vs. 33%， P < 0.05）. After stratified analysis of preoperative renal function， the rate of minor amputation in the  observation group was significantly lower compared with that in the control group for patients with normal renal function （11% vs. 35%， P < 0.05）. Conclusions Diabetes mellitus patients with lower extremity arterial occlusion can obtain clinical benefits after undergoing lower extremity arterial revascularization. Tongsaimai tablets can help to reduce the risk of minor amputation after surgery.

【Key words】Tongsaimai tablet;Diabetes mellitus;Lower extremity arterial occlusion;

Interventional therapy;Amputation

糖尿病足是糖尿病的严重慢性并发症之一，可导致足部溃疡、感染、缺血和截肢。据报道2019年美国非创伤性下肢截肢病例中，糖尿病足占了75%[1]。我国50岁以上糖尿病患者中，约20%患者合并下肢动脉闭塞[2]。糖尿病合并下肢动脉闭塞是糖尿病足发生缺血溃疡的重要原因之一，但常规内科治疗和传统开放外科手术效果均不理想[3]。近年来，下肢动脉腔内介入手术逐渐成熟，其有效性和安全性得到越来越多的研究证据支持，成为大多下肢动脉闭塞患者的首选治疗方式[4]。但介入术后血管内皮损伤，血小板激活，平滑肌细胞增殖、迁移，血管重构以及局部炎症反应、各种细胞因子释放等，会导致术后血管再狭窄，严重影响糖尿病足患者的保肢和功能康复[5]。既往研究表明，通塞脉片具有调节炎症、增加斑块稳定性、保护内皮细胞、参与血脂调节及抗凝血等作用[6]。本研究拟观察糖尿病下肢动脉闭塞患者下肢动脉介入术后使用通塞脉片的治疗效果，探讨通塞脉片在提高保肢率、预防血管再狭窄的应用价值。

对象与方法

一、研究对象

收集2017年7月至2018年12月北京大学人民医院血管外科收治的78例糖尿病合并下肢动脉闭塞患者的临床资料。78例中，男52例、女26例，年龄（69±11）岁，入院时空腹血糖（10.8±2.5）mmol/L。病例納入标准：①符合WHO制定的糖尿病诊断标准，同时有慢性严重肢体缺血（CLI）的临床症状，如静息痛、小腿和足部破溃、感染等;②患者入院后血管超声或CT血管造影（CTA）显示不同水平节段性狭窄或阻塞病变;③踝肱指数（ABI）< 0.9;④有6个月以上的门诊随访记录[7]。排除下肢动脉广泛闭塞病变不适合接受血管重建手术治疗、急性缺血、2周内有严重出血事件、合并严重心肺功能不全无法接受手术的患者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署血运重建手术知情同意书并符合通塞脉片用药适应证。根据患者术后是否服用通塞脉片分为2组，对照组患者介入术后接受抗血小板药物治疗，观察组患者则在抗血小板药物基础上加用通塞脉片。

二、方 法

1. 术前内科治疗

所有糖尿病下肢动脉病变患者入院后均行空腹血糖、GHbA1c、LDL-C、ABI、下肢动脉CTA检查，接受控制血糖、血压、血脂、抗血小板或抗凝、改善循环、抗感染等药物治疗。合并足部溃疡伤口者术前以换药为主，根据需要在下肢动脉介入术后接受手术清创和引流。当坏死不可避免、感染无法控制时，根据坏死范围和功能评估选择最低平面的截肢（趾）术。

2. 手术治疗

根据CTA结果以及足部溃疡部位制定手术方案。手术在局部麻醉下进行，对侧或同侧股动脉入路，全身肝素化后，开通病变侧下肢髂动脉-股动脉-腘动脉-膝下动脉（胫前动脉/胫后动脉/腓动脉）。髂动脉和股腘动脉病变首先采取普通球囊扩张成形，或辅助使用药物涂层球囊（AcoArt Orchid，先瑞达）、经皮血栓抽吸导管（Rotarex，Straub）或经皮斑块切除导管（TurboHawk，EV3），对于球囊处理后残余狭窄> 30%或存在血流限制性夹层形成的病变可采取补救性支架植入术。膝下动脉的处理：首先根据Angiosome理念确定靶血管，开通血管后仅采用直径2.0 ～ 3.0 mm普通球囊扩张成形，建立直达足部的直接血流。手术成功定义为髂动脉和股腘动脉开通，并建立了至少1根有直接血流到达足部的膝下动脉。

3. 术后处理

所有患者术后常规接受双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）至少6个月，6个月后改单药抗血小板（阿司匹林100 mg/d）。观察组患者加用通塞脉片每日3次，每次1.75 g（5片）。所有患者术后继续个体化控制血糖、血压、血脂方案，其中血糖控制目标GHbA1c≤8%;血压控制目标 ≤130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）;血脂控制目标为LDL-C≤1.81 mmol/L[8]。

三、疗效评价和随访

主要研究指标为6个月截肢和临床症状驱动的靶血管再血管化（CD-TVR）。截肢分为大截肢和小截肢，大截肢指踝关节以上截肢，包括膝下截肢和膝上截肢;小截肢指踝关节以下的截肢，包括截趾、足中段截肢术等。CD-TVR指因靶血管再狭窄或闭塞引起足部缺血加重、溃疡愈合不佳而需接受二次血管重建手术。次要研究指标为全因死亡率。

四、统计学处理

采用SPSS 26.0分析数据。计量资料中，满足正态分布资料用表示，组间比较使用独立样本t检验;非正态分布资料用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较使用非参数Mann-Whitney U检验。计数资料用频数（率）表示，组间比较使用χ2检验，理论频数< 5的格子较多者使用Fisher确切概率法。双侧检验P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、观察组与对照组糖尿病下肢动脉闭塞患者的基线资料比较

2组患者的性别构成、年龄、合并症[高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）]、糖尿病足溃疡Wagner分级、空腹血糖、GHbA1c、LDL-C、ABI比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。观察组术前血清肌酐低于对照组（P < 0.05），见表1。

二、观察组与对照组糖尿病下肢动脉闭塞患者的手术结果比较

总体手术成功率94%（73/78），其中观察组42例患者中手术成功40例（95%）、行补救性支架植入2例（5%）、开通膝下动脉1（1，2）支，对照组36例患者中手术成功33例（92%）、行补救性支架植入2例（6%）、开通膝下动脉1（1，2）支。2组的手术成功率（P = 0.657）、补救性支架植入率（P = 1.000）、开通的膝下动脉支数（Z = 0.874，P = 0.382）比较差异均无统计学意义。

三、观察组与对照组糖尿病下肢动脉闭塞患者的术后随访结果比较

术后6个月时，观察组2例（5%）患者分别死于心肌梗死和脑梗死，对照组1例（3%）患者死于心肌梗死。观察组保肢率81%，其中2例患者需要经小腿大截肢（5%），6例小截肢（14%），CD-TVR率为17%;对照组保肢率为67%，均为小截肢（33%），CD-TVR率为14%。2组患者总体保肢率、大截肢率、CD-TVR和全因死亡率相近（P均> 0.05）。观察组患者小截肢率低于对照组（P < 0.05），见表2。

四、术前肾功能校正后观察组与对照组糖尿病下肢动脉闭塞患者的小截肢率分析

由于2组患者的基线血清肌酐比较差异有统计学意义（P < 0.05），故对术前肾功能情况进行校正，根据我院血清肌酐参考水平，以血清肌酐106 μmol/L（男性）和97 μmol/L（女性）为阈值，把患者分为正常肾功能和肾功能不全2层进行分层分析。对于肾功能正常的患者，观察组27例中小截肢3例（11%），对照组23例中小截肢8例（35%），观察组肾功能正常患者的小截肢发生率低于对照组肾功能正常患者（χ2 = 4.056，P = 0.044）。对于肾功能不全患者，观察组15例中小截肢3例（20%），对照组13例中小截肢4例（31%），2组比较差异无统计学意义（P = 0.671）。

讨论

糖尿病足是糖尿病最严重的并发症之一，也是和平时期非创伤性截肢最主要的原因，极大增加了社会的医疗负担。研究显示，2015年美国糖尿病患者截肢率高达462/100 000。按我国糖尿病患者总数估计1.29亿计算，每年有高达60万的糖尿病足患者面临截肢风险[9]。因此，减少截肢发生对改善糖尿病足患者预后至关重要。下肢动脉介入术有助于增加糖尿病足患者足部血运，促进缺血溃疡部位炎症吸收和组织修复，但介入术后仍然面临着缺血再灌注损伤、预防再狭窄等亟须解决的问题，需要术后合理的药物治疗提高保肢率。本研究显示，通塞脉片联合双联抗血小板治疗，可以降低糖尿病足尤其是肾功能正常的CLI患者下肢介入术后小截肢率，但对下肢介入术后CD-TVR未见明显影响。

通塞脉片是一种中药复方制剂，主要成分包括黄芪、党参、当归、石斛、金银花、玄参、牛膝和甘草8味药材，中医理论认为可以培补气血、养阴清热、活血化淤、通经活络，适用于血栓闭塞性脉管炎的毒热证[10]。研究显示，其对血栓闭塞性脉管炎疗效良好，临床治愈和显效率达93%，总有效率为97%[11]。本研究观察通塞脉片用于慢性CLI的合并糖尿病及下肢动脉闭塞而需要接受手术的患者。这部分CLI患者由于术前缺血程度重，在介入术后往往面临缺血再灌注的打击，不利于症状改善和创面愈合，使用通塞脉片有益气活血、减轻组织水肿、促进创面愈合的作用。

本研究提示，通塞脉片用于糖尿病足下肢动脉介入术后患者，可以促进足部溃疡伤口愈合，降低术后小截肢的发生。其可能的作用机制包括：①改善组织微循环灌注。研究发现西医常规治疗联合通塞脉片治疗糖尿病合并脑梗死患者，可以降低全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原水平以及红细胞聚集指数，对脑梗死的显效率达62.2%[12]。通塞脉片也有助于在常规控制血糖基础上改善糖尿病视网膜病变，减少眼底微血管瘤、出血点、硬性渗出和棉绒斑病变数量[13]。②调节炎症、减少炎症因子释放。早期研究在大鼠动脉粥样硬化模型中发现，通塞脉片可以抑制基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9的表达，减缓细胞外基质降解，限制炎症扩散[11， 14-15]。③通塞脉片可以保护内皮细胞功能，增加足部血供。杨雨微等[16]在大鼠动脉粥样硬化模型中发现，通塞脉片可以减少外周血循环内皮细胞数量，降低血管紧张素Ⅱ水平。血管紧张素Ⅱ水平降低有助减少小血管痉挛、维持足部微循环开放。④促进糖尿病足創面愈合。郭静等[17]在大鼠模型中发现，通塞脉片可以通过调节糖脂代谢、减轻胰岛素抵抗、改善血液流变性，促进2型糖尿病足模型大鼠创面溃疡愈合。⑤治疗糖尿病周围神经病变。刘梅等[18]研究发现，通塞脉片联合易帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效显著，优于易帕司他单药治疗，总有效率达87.1%，治疗后神经传递速度明显增加。

本研究基于78例糖尿病足介入手术治疗患者的临床资料，结果显示下肢动脉介入手术后使用通塞脉片联合标准药物治疗获得较高的保肢率。糖尿病足的治疗是综合治疗，外科改善血运手术、伤口创面处理以及术后联合用药缺一不可。术后用药中，针对合并症尤其是血糖的控制尤为重要，抗血小板治疗是血管腔内治疗术后保持通畅的重要手段。本研究提示通塞脉片用于糖尿病足下肢动脉介入术后治疗，可以起到避免小截肢的作用。但由于研究仅基于单中心回顾性研究数据，样本量较少，研究结果可能存在选择偏倚;且随访时间较短，观察指标较少，其远期效果尚不明确。因此，尚需要更大样本量、更长随访时间的多中心前瞻性临床研究评价通塞脉片在糖尿病下肢动脉闭塞中的应用价值。

参 考 文 献

[1] Geiss LS， Li Y， Hora I， Albright A， Gregg EW. Resurgence of diabetes-related nontraumatic lower-extremity amputation in the young and middle-aged adult U.S. population. Diabetes Care， 2019， 42（1）： 50-54.

[2] Nativel M， Potier L， Alexandre L， Baillet-Blanco L， Ducasse E， Velho G， Marre M， Roussel R， Rigalleau V， Mohammedi K. Lower extremity arterial disease in patients with diabetes： a contemporary narrative review. Cardiovasc Diabetol， 2018， 17（1）：138.

[3] Buso G， Aboyans V， Mazzolai L. Lower extremity artery disease in patients with type 2 diabetes. Eur J Prev Cardiol， 2019， 26

（2 suppl）：114-124.

[4] Gerhard-Herman MD， Gornik HL， Barrett C， Barshes NR， Corriere MA， Drachman DE， Fleisher LA， Fowkes FG， Hamburg NM， Kinlay S， Lookstein R， Misra S， Mureebe L， Olin JW， Patel RA， Regensteiner JG， Schanzer A， Shishehbor MH， Stewart KJ， Treat-Jacobson D， Walsh ME. 2016 AHA/ACC guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease： a report of the american college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines. Circulation， 2017， 135（12）：e726-e779.

[5] Thukkani AK， Kinlay S. Endovascular intervention for peripheral artery disease. Circ Res， 2015， 116（9）：1599-1613.

[6] 李娜， 张新庄， 王俨如， 曹亮， 丁岗， 王振中， 萧伟， 徐筱杰. 基于网络药理学方法探讨通塞脉片治疗动脉粥样硬化的作用机制. 中国中药杂志， 2016， 41（9）：1706-1712.

[7] 段纬喆， 赵湜， 毛红. 血管腔内介入治疗在糖尿病足中的临床应用及效果评价. 中华糖尿病杂志， 2018， 10（7）：449-453.

[8] 应令雯， 周健.《2020年美国糖尿病学会糖尿病医学诊疗标准》解读.中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（1）：59-70.

[9] Li Y， Teng D， Shi X， Qin G， Qin Y， Quan H， Shi B， Sun H， Ba J， Chen B， Du J， He L， Lai X， Li Y， Chi H， Liao E， Liu C， Liu L， Tang X， Tong N， Wang G， Zhang JA， Wang Y， Xue Y， Yan L， Yang J， Yang L， Yao Y， Ye Z， Zhang Q， Zhang L， Zhu J， Zhu M， Ning G， Mu Y， Zhao J， Teng W， Shan Z. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association： national cross sectional study. BMJ， 2020， 369：m997.

[10] 中藥标准处. 通塞脉片质量标准. 中国药品标准， 2003， 4（1）：33-34.

[11] 高学敏. 通塞脉片临床应用概述. 北京中医， 2003， 22（1）：64-封三.

[12] 何纲， 潘冬青， 朱连雨. 西医常规治疗联合通塞脉片治疗2型糖尿病合并脑梗死37例. 南京中医药大学学报， 2011， 27（6）： 591-593.

[13] 白世淼， 陈小华， 戎曙欣， 肖汇颖. 通塞脉片治疗单纯型糖尿病性视网膜病变90例临床观察.河北中医， 2009， 31（5）：741-742.

[14] 赵健， 伊红丽. 通塞脉片对动脉粥样硬化斑块稳定性影响的实验研究. 新中医， 2008， 40（9）：96-97.

[15] 修媛娟， 胡晨， 蒋凤荣， 殷书梅， 卞慧敏. 通塞脉片对动脉粥样硬化大鼠MMP-9/TIMP-1的影响. 南京中医药大学学报， 2010， 26（3）：208-210.

[16] 杨雨微， 胡晨， 卞慧敏， 戴晓明. 通塞脉片对大鼠实验性动脉粥样硬化模型血管内皮细胞的影响. 中成药， 2010， 32（3）：371-374.

[17] 郭静， 孟庆海， 殷秋忆， 卞慧敏， 胡小鹰， 张启春， 林超. 通塞脉片治疗2型糖尿病足模型大鼠的实验研究.南京中医药大学学报，2014，30（3）：239-243.

[18] 刘梅， 朱捷， 王勇. 通塞脉片联合依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效.安徽医学，2014，35（4）：457-459.

（收稿日期：2020-08-26）

（本文编辑：林燕薇）