基于A61P分类的陈皮复方发明专利的中药关联规则分析*

魏裕涛，张双伟，高琪佩，张 晓，陆金国，冼建春，刘子志2,△，张竞之△

(1. 广州医科大学附属第二医院，广州 510260； 2. 广东省中医药健康服务与产业发展研究中心，广州 510006； 3. 惠州天知医馆，广东 惠州 516001； 4. 广州中医药大学，广州 510006)

陈皮(PericarpiumCirriReticultae)为芸香科植物橘(Citrus reticulate Blanco)及其栽培变种的干燥成熟果皮，根据品种可分为普通陈皮和广陈皮。中医认为陈皮性温、味辛苦，入肺脾经，具有健脾理气和祛湿化痰的功效，是临床治疗消化系统和呼吸系统疾病的常用药[1]。近年来有药理学研究指出，陈皮治疗心血管系统、神经系统以及肿瘤等疾病有较好的疗效，尤其对动脉粥样硬化、脑卒中、胃癌等疾病能起到防治作用[2]。专利文献是技术信息最有效的载体，它囊括了全球90%以上的最新技术情报，比其他科技文献所提供的信息早5～6年[3]，能被国家知识产权局授权的发明专利更加具备新颖性、创造性和实用性等特点[4]，因此对陈皮发明专利的技术信息进行分析，能为陈皮后续研发提供重要参考信息。中药方剂是中医药学宝库中的瑰宝,中药复方专利更是我国参与国际医药竞争最具优势和特色的领域之一。在中医药发明专利中复方专利占据较大比例，但大部分的复方专利存在创造性和实用性不足等通病，如直接引用常用方剂或在原有方剂中加减几味药，或者实用性备受质疑，其临床疗效没有通过动物、人体实验的验证，因此很难通过国家知识产权局的审查[5]。本研究有鉴于此，对法律状态为授权的陈皮复方发明专利进行了研究，总结陈皮在各类用途与其他中药的配伍规律，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据来源于国家知识产权局专利检索及分析系统和欧洲专利局专利数据(Espacenet)，输入检索公式为(名称or摘要or权利要求书=“陈皮”OR“橘皮”OR“桔皮”OR“新会皮”OR“贵老”)，Title or Abstract=(Dried orange peel OR Pericarpium Cirri Reticultae)，检索日期为2000至2019年；国际专利分类号(International Patent Classification，简称IPC号)以世界知识产权组织(World Intellectual Property Organization，简称WIPO)公布的2019年版《国际专利分类表》为准[6]，IPC号的检索范围为医药相关的A61P(化合物或药物制剂的治疗活性)，把检索到的专利文献按以下纳入、排除标准进行逐一阅读和手工筛选。

1.2 纳入标准

纳入研究对象为含陈皮的复方、法律状态为授权的发明专利。

1.3 排除标准

注意鉴别陈皮与橘红、青皮与枳壳的区别；实用新型专利和外观发明专利；法律状态为公开、驳回、撤回和终止的专利；中药提取物、提取方法及质量检测方法的专利；信息不完整、专利号重复的专利。

1.4 数据提取

本研究按上述检索公式及纳入、排除标准筛选后，最终获得2522个符合研究标准的专利。从每个专利的权利要求书中提取陈皮复方的中药组合，每个专利记录的信息包括专利号、申请日期、公告日期、申请人、申请地址、IPC号和中药名称，中药名称规范以全国高等中医药院校教材《中药学》为标准[7]，忽略中药的炮制方法和别名(如酒大黄、将军规范为大黄)。

1.5 分析方法

以IPC号的A61P(医药用途)作为分类依据，从摘要中提取方剂中的每个中药，每个方剂中所用到的中药即为1个项集，使用同一用途所有专利的项集用于关联规则分析。关联规则分析的对象为出现频率排名前50味的中药，分析过程包括设定关联规则和生成频集2个步骤，第1步为根据不同需求设定最小支持度和最小置信度；第2步找出所有不小于最小支持度的频繁项集；最后在每个最大频繁项集中寻找大于或等于最小置信度的项集，从而得到陈皮在应用于不同用途时的常见中药组合。置信度表示前项出现条件下后项出现的概率，支持度表示前后项同时出现的概率。本研究将采用SPSS modelate软件进行以上关联规则分析。

2 结果

2.1 陈皮复方专利的发展趋势

本研究最终纳入2522个法律状态为授权的陈皮复方专利，通过对年授权量进行统计得到。图1示，授权量在2009年以前整体水平变动不大，年授权量不高于70件。2010～2015年间授权量较前有很大提升，虽然在2012年出现倒退，但这可能与产业周期性调整有关。随后在2014年一路攀升到最高的年授权量(351件)，2016～2018年间授权量有所回落。这可能与专利审核周期较长以及公开的滞后性有关。由此可见，随着国家《专利法》以及专利审查制度的逐渐完善，加上近年来国家对陈皮种植项目的扶植以及中医药市场需求量增加，陈皮复方专利仍处于产业的发展期。

图1 陈皮复方专利年授权量趋势图

2.2 陈皮复方专利的用途分布及趋势

表1示，基于A61P分类对用途进行统计可得，专利授权量排名前5的适用证所对应IPC号分别为A61P1(消化系统疾病)、A61P11(呼吸系统疾病)、A61P31(抗感染)、A61P15(生殖系统疾病)和A61P25(神经系统疾病)，应用频次合计2022次占总数的70.17%。这与陈皮的传统适应症比较一致。图2示，结合年度进行分析，可见近10年的授权量增长同样集中在以上3种用途，但用于肿瘤、神经系统和心血管系统疾病的专利数在近3年的增速值得关注。这与国内人群结构老龄化的改变以及受当前新的疾病发展趋势影响有关。

表 1 陈皮复方专利用途应用频次排名前10统计表

图2 陈皮复方专利年度用途分布图(授权专利件数)

2.3 陈皮复方专利的配伍规律探析

表2图3示，本研究共纳入2522个复方，与陈皮配伍排名前10的中药以补虚药为主，其次为化痰药、利水渗湿药和解表药。从方剂药物数量分布可以发现，方剂的药味数最多64味，但大部分集中在7～15味，这与临床用药习惯比较接近。本研究选取前5个最常见用途探究陈皮与其他中药的配伍规律如下。

表 2 陈皮复方专利配伍前10位中药比较

图3 方剂药物数量分布图

2.3.1 A61P1陈皮复方专利的配伍规律探析 表3示，“陈皮-枳壳-白芍-甘草”的组合化裁于柴胡疏肝散，体现了“见肝之病，必先实脾”的治疗理念，其余组合主要来自补中益气汤，为补气与提气相结合的组合。以上组合发挥了陈皮健脾理气的作用，在治疗消化道疾病上分别从“肝”“脾”论治，多用于肠胃神经紊乱、慢性胃肠炎、慢性胆囊炎和消化性溃疡等疾病。

表3 用于消化系统疾病的常见中药组合比较

2.3.2 A61P11陈皮复方专利配伍规律探析 表4示，“陈皮-杏仁-茯苓-甘草”是华盖散的重要组成，具有祛痰止咳的功效；“陈皮-杏仁-桔梗-半夏-甘草”是杏苏散的核心组合，其中桔梗、杏仁一升一降，使肺气宣发肃降；陈皮和半夏的“二陈”组合为治疗湿痰之基础方，共奏理肺化痰之功。四君子汤合陈皮则为异功散，因“肺为储痰之器，脾为生痰之源”，通过健脾化湿补益肺气，体现了补脾益肺、补土生金的中医思想。陈皮在治疗呼吸系统疾病中主要发挥理气化痰的作用，旨在从“肺”“脾”入手，常用于流行性感冒、上呼吸道感染和慢性支气管炎等疾病。

表4 用于呼吸系统疾病的常见中药组合比较

2.3.3 A61P31陈皮复方专利配伍规律探析 表5示，“桂枝-陈皮-甘草”出自《重订通俗伤寒论》的桂枝橘皮汤[8]，通过温阳和中、调和营卫以调动人体免疫系统，使机体获得抗感染的抵抗力。与“党参-当归-白术”和四君子汤又分别组成补中益气汤加减和异功散。在抗感染的复方中，陈皮主要起到和中的辅助作用，通过搭配补益正气的组合以疏参术之甘滞，常应用于免疫力低下导致的反复呼吸道感染、肺结核和幽门螺旋杆菌感染等。

表5 抗感染的常用中药组合比较

2.3.4 A61P15陈皮复方专利配伍规律探析 表6示，陈皮搭配四君子汤中“党参-白术-茯苓”和四物汤中“熟地-川芎-当归”，四君四物分别为益气养血的基础方，加陈皮理气使之补而不腻，此类组合主要应用于气血两虚的月经不调、闭经、不孕症等；组合4和组合5化裁于陈皮合逍遥散，陈皮增强原方疏肝理气功效，使木郁达之、血虚得养，适用于肝郁脾弱血虚的月经周期紊乱、围绝经期综合征以及子宫肌瘤等常见更年期疾病。

2.3.5 A61P25陈皮复方专利配伍规律探析 表7示，在本节中陈皮的组合分为两类，一类来源于柴胡疏肝散，疏肝解郁兼行气止痛，用于治疗肋间神经痛等外周神经病；另一类来源于疏肝兼健脾养血的逍遥散，主要用于抗焦虑、抗抑郁、镇静和安眠。

表6 治疗生殖系统疾病的常用中药组合比较

表7 治疗神经系统疾病的常用中药组合比较

3 讨论

近年来，随着对陈皮中黄酮类化合物和挥发油等成分的研究逐渐深入，其用途已超越了消化、呼吸系统疾病的传统功用范畴。有研究指出，陈皮在调节心血管、神经系统、抗感染以及抗肿瘤方面具有显著疗效，其作用机制也逐渐清晰起来[9-10]。本研究通过对陈皮复方发明专利技术信息进行分析，发现其用途以传统适应症为主，但非传统适应症的增速明显。可以预见的是，针对神经系统、心血管系统以及肿瘤等重大和新兴疾病，陈皮复方专利将具有更广阔的发展空间，也更符合专利法新颖性和创造性的评判审查标准。

通过关联规则分析发现，陈皮与其他中药的配伍存在以下特点：(1)中药组合大部分都化裁于经方、效方或验方。如常见的柴胡疏肝散、补中益气汤、异功散或二陈汤等，但绝大部分复方专利并不是直接套用全方，而是作为一个核心药物组合进行有创造性的搭配，从而获得显著的临床疗效，不然也不可能通过审查获得授权。如异功散为陈皮与四君子汤的组合，是用于脾虚湿滞证的经典方，但通过搭配其他药物发挥补脾益肺、补益正气和资助先天的作用，应用于呼吸系统疾病、抗感染和生殖系统疾病，因此复方专利的创新来源为传统中医药理论下的经典方剂；(2)复方运用过程中体现了辨证论治的用方理念。中医治病的核心理论为辨证论治，中医药专利作为中医药思想指导下的产物与成果，必须遵循其辨证论治的用法，保持中医药专利的特色，方能保证其疗效与实用性。如陈皮搭配“柴胡-白芍-当归-白术-甘草”组合具有疏肝健脾补血的作用，既能应用于生殖系统中的更年期疾病，同时也适用于神经系统的精神障碍。由于不同疾病在发展过程中出现相同的“肝郁脾虚”证型，适用于同一药物组合的治疗，这种异病同治的用法也体现了辨证论治的内涵；(3)陈皮的用途及用法总体上偏传统，尚未发挥陈皮潜在的功效。虽然近年来陈皮复方专利在用途上有所创新，但在非传统适应症中大多扮演佐药或辅助用药的角色。陈皮与补虚药、化湿药和解表药(行气药)配伍较多，补气行气组合、行气化湿组合以及行气解郁组合较为常见，但陈皮与活血药的配伍较为少见，与之相对应的气滞血瘀、痰瘀互结证型仍有待开发。

针对以上特点，本研究认为在陈皮行业蓬勃发展的大好形势下，申请人应积极研发用于肿瘤、神经系统和心血管系统等新兴疾病的陈皮复方专利，在研发过程中应保持中医药专利特色，遵循辨证论治的用药原则，通过中药配伍发挥陈皮更大的医用价值。