柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁的有效性及安全性系统评价与Meta分析*

聂文祎，王新宇，岳广欣△，楚天云，张欢润，梁 媛△

(1. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700； 2. 河南中医药大学基础医学院，郑州 450000)

肿瘤相关性抑郁(肿瘤抑郁症)是指肿瘤患者在肿瘤(或癌症)治疗过程中或者治疗后出现乏力、情绪低落等症状，严重者会出现自杀倾向，临床上称之为病理性抑郁状态或综合征，并非精神病性抑郁[1-2]。90%的肿瘤患者在抗肿瘤治疗过程中或治疗后会产生不良情绪，手术、抗肿瘤药物造成的身体不适致患者最终发生抑郁障碍[3]。

临床主要使用氟西汀、艾司西酞普兰等抗抑郁药治疗肿瘤相关性抑郁[4]。抗抑郁药不仅容易引起血压不稳定、头晕头痛等不良反应，而且抗抑郁显效时间长。柴胡加龙骨牡蛎汤由柴胡、铅丹、龙骨、人参、牡蛎、茯苓、生半夏、桂枝、大黄、黄芩、生姜、大枣组成，具有疏肝健脾、调和阴阳等功效[5-6]。临床研究验证，柴胡加龙骨牡蛎汤有很好的抗抑郁疗效[7]。检索得到柴胡加龙骨牡蛎汤的系统评价共9篇[8-16]，其中关于抑郁症的系统评价有2篇[8-9]，治疗中风后抑郁3篇[10-12]，治疗失眠2篇[13-14]，治疗围绝经期综合征1篇[15]，治疗心脏神经症1篇[16]，未能检索到柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁的系统评价。本研究拟对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁的随机对照试验开展荟萃分析，以获得疗效及安全性证据，为临床运用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型为柴胡加龙骨牡蛎汤和对照组治疗肿瘤相关性抑郁的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种主要包括中文和英文。干预措施：对照组为仅用抗抑郁西药；试验组为单独运用柴胡加龙骨牡蛎汤(加减)或者柴胡加龙骨牡蛎汤(加减)+抗抑郁西药。研究对象：符合肿瘤相关性抑郁的临床诊断标准。结局指标：临床总有效率、不良反应、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分和不良反应发生率。

1.2 文献排除标准

遇到数据重复或者相同的文章仅保留其中1篇；非RCT、无法获取全文、动物实验、个案报道、抑郁症发病原因与肿瘤无关的文献均予以剔除；排除文中试验组治疗方案运用其他中医治疗方法(针灸或者其他中药)、辅助治疗方案(心理、护理等疗法)的文献等。

1.3 检索策略

四大中文数据库加三大英文数据库，如万方、知网、VIP、CBM；Cochrane Library、PubMed、Embase。相关检索词用“柴胡(加)龙骨牡蛎汤”“肿瘤性抑郁OR肿瘤相关性抑郁OR肿瘤抑郁症”，英文检索词用“Chaihu longgu muli tang OR Chaihu longgu muli decoction OR Chaihu longgu muli formula”“Neoplastic depression OR Tumor-related depression OR Tumor depression”，并结合数据库的各自特征进行全面检索，检索时间为自建库起至2020年4月，再利用图书馆等资源查找一些灰色文献(包括没有正式发表的文章或者会议文章等)。

1.4 评价方法

1.4.1 文献筛选与评价 按照最初的纳入筛选标准，选择至少2～3名评价员(第3名研究员主要承担有歧义文章的筛选工作)，严格且独自对所纳入的文献进行筛选。查重完成之后依次阅读摘要和内容，剔除不符合要求的文献，最后整理出所有符合标准的文献。

1.4.2 文献管理与资料提取 对所有文献集中导入Note Express文献管理器进行管理，全文阅读并提取出文献的发表作者、年份、临床结局指标、样本含量、干预措施等关键信息，最后绘制成表。

1.4.3 纳入文献方法学质量评价 严格按照Review Manager 5.3中的随机对照试验的质量评价标准，对纳入的文献从随机序列生成、分配隐藏、研究结果完整性、盲法、脱落报备、其他偏倚风险6个方面进行评估，最后根据PRISMA声明和AMSTER标准进行文献自我评估[17-18]。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件对数据进行统计分析，所纳入研究之间的异质性检验分析，同质性高的采用固定效应模型(P>0.1，I2<50%)，否则需使用随机效应模型(P≤0.1，I2≥50%)。样本量少不适合合并进行Meta统计分析的，通常采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选过程

图1示，按照搜索词和检索方法查阅与检索三大英文和四大中文文献库共获得814篇文献。经过查重之后，210篇文献需要进一步阅读题目和摘要，根据文章题目与摘要剔除134篇不相关文献，其余76篇需要全文阅读的文献；再根据全文排除57篇不符合纳入标准的文献，最终纳入19篇中文文献[19-37]。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本信息

表1示，19个研究[19-37]的总样本量为1892例，试验组949例，对照组943例。干预措施主要为柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs西药抗抑郁药(氟西汀、草酸艾司西酞普兰片、三环类抗抑郁药、盐酸帕罗西汀片、多虑平+艾司唑仑)，加减柴胡加龙骨牡蛎汤+氟西汀vs氟西汀，加减柴胡加龙骨牡蛎汤+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片。

表1 纳入研究的基本特征

研究样本量年龄/岁干预措施TCTotalTC试验组对照组疗程/d结局指标不良反应/事件/例数试验组对照组王锦辉2016[35]50男32女1850男30女2010065.43±5.4366.13±5.98加减柴胡加龙骨牡蛎汤口服草酸艾司西酞普兰片42①②④—秦 宏2016[36]40男22女1840男23女178042～78(56.3±2.5)43～78(57.8±2.6)加减柴胡加龙骨牡蛎汤口服盐酸帕罗西汀片30①②—王锦辉2016(2)[37]34男16女1834男17女176826～67(45.6±5.7)25～66(47.2±4.8)加减柴胡加龙骨牡蛎汤多虑平+艾司唑仑30①②—

2.3 纳入研究的质量评价

图2表2示，19个研究中有7个研究报告提到用随机数字表法产生随机序列，并对受试者平均分组[19,25,30,32-34,37]，其余研究均未报告随机序列生成方法，仅提及随机字样。有5个研究[19-21,34,37]报告研究试验通过相关伦理要求，且参加临床试验的患者均签属知情同意书，仅有1个研究报告详细说明脱落情况[33]，其余研究没有报告是否存在脱落情况，存在选择性报告风险。

图2 纳入研究偏倚风险所占百分比

表2 纳入研究的偏倚风险评估

2.4 Meta分析

2.4.1 临床总有效率 图3示，共纳入14项研究，根据干预措施的不同将进行亚组分析，柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs草酸艾司西酞普兰片纳入研究4项[21,26,30,35](P=1.00；I2=0%)，符合固定效应模型。结果显示，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗肿瘤抑郁症优于草酸艾司西酞普兰片[RR=1.23，95%CI(1.22，1.36)，P<0.0001]；图4示，加减柴胡加龙骨牡蛎汤+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片共纳入2项研究[22,32](P=0.61；I2=0%)，结果显示加减柴胡加龙骨牡蛎汤+草酸艾司西酞普兰片优于草酸艾司西酞普兰片[RR=1.24，95%CI(1.10，1.40)，P=0.0005]；图5示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs氟西汀共纳入3项研究[24,33-34](P=0.51；I2=0%)，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于氟西汀[RR=1.15，95%CI(1.07，1.23)，P<0.0001]；图6示，加减柴胡加龙骨牡蛎汤vs盐酸帕罗西汀片共纳入2项研究[29,36](P=0.43；I2=0%)，结果显示加减柴胡加龙骨牡蛎汤优于盐酸帕罗西汀片[RR=1.10，95%CI(1.01，1.21)，P=0.004]。

图3 柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs草酸艾司西酞普兰片

图4 柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片

图5 柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs氟西汀

图6 柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs盐酸帕罗西汀片

表3示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀vs氟西汀共纳入1个研究[19]，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀优于氟西汀[RR=1.37，95%CI(1.01,1.86)，P=0.004]；柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs三环类抗抑郁药共纳入1个研究[23]，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于三环类抗抑郁药[RR=1.20，95%CI(1.03,1.39)，P=0.002]；柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs多虑平+艾司唑仑共纳入1个研究[37]，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于多虑平+艾司唑仑[RR=1.28，95%CI(1.03,1.59)，P=0.003]。但鉴于以上描述性分析数量较少，以上结果仅作为参考，进一步论证还需要样本量更大的临床试验进行统计分析。

表3 其他干预措施总有效率比较

2.4.2 HAMD评分 图7示，共纳入12项研究，根据干预措施的不同将进行亚组分析，符合柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs草酸艾司西酞普兰片的研究有5项[20,25-26,30,35](P=0.94；I2=0%)，考虑固定效应模型。结果显示，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减在降低HAMD评分方面优于草酸艾司西酞普兰片[MD=-6.01，95%CI(-7.04，-4.97)，P<0.00001]；图8示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片共纳入2项研究[22,32](P<0.0001；I2=94%)，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片优于草酸艾司西酞普兰片[MD=-5.44，95%CI(-9.75，-1.12)，P=0.01]；图9示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀vs氟西汀共纳入2项研究[19,28](P=0.001；I2=90%)，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀优于氟西汀[MD=-6.13，95%CI(-9.45，-2.81)，P=0.0003]。

图7 柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs草酸艾司西酞普兰片

图8 柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片

图9 柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀vs氟西汀

柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs氟西汀共纳入1个研究[24]，试验组的加权均数差(MD)为10.14，标准差(SD)为2.15；对照组的MD为17.67，SD为2.39，对照组和试验组的样本量均为40，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于氟西汀[MD=-7.53，95%CI(-8.53,-6.53)，P<0.00001]。柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs盐酸帕罗西汀片共纳入1个研究[36]，试验组的MD为10.25，SD为1.04；对照组的MD为13.76，SD为2.25，对照组和试验组的样本量均为40，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于盐酸帕罗西汀片[MD=-3.51，95%CI(-4.28,-2.74)，P<0.00001]。柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs多虑平+艾司唑仑共纳入1个研究[37]，试验组的MD为10.24，SD为3.54；对照组的MD为19.58，SD为5.74，对照组和试验组样本量均为34，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于多虑平+艾司唑仑[MD=-9.34，95%CI(-11.61,-7.07)，P<0.00001]。但鉴于以上描述性分析数量较少，以上结果仅作为参考，进一步论证还需要更大样本量的临床试验进行统计分析。

表4 其他干预措施的HAMD评分

2.4.3 不良反应发生率 图10示，有11项研究因为干预措施不一致需进行亚组分析，有4项研究[21,25-26,30]符合柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs草酸艾司西酞普兰片(P=0.42；I2=0%，符合固定效应模型)。结果显示，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于草酸艾司西酞普兰片[RR=0.19，95%CI(0.10，0.35)，P<0.00001]；图11示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs氟西汀共纳入3项研究[24,33-34](P=0.35；I2=5%)，结果显示单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于氟西汀[RR=0.19，95%CI(0.10，0.35)，P<0.00001]；图12示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片共纳入2项研究[22,32](P=0.24；I2=28%)，结果显示单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片优于草酸艾司西酞普兰片[RR=0.21，95%CI(0.08，0.52)，P=0.0008]；图13示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀vs氟西汀共纳入2项研究[19,28](P=0.76；I2=0%)，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀优于氟西汀[RR=0.21，95%CI(0.08，0.59)，P=0.003]。

图10 柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs草酸艾司西酞普兰片

图11 柴胡加龙骨牡蛎汤加减vs氟西汀

图12 柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片vs草酸艾司西酞普兰片

图13 柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀vs氟西汀

2.4.4 不良反应发生情况 表5示，患者会出现口干便秘、疲倦、视力模糊、头晕恶心头痛等不适，11个研究[19,21-22,24-26,28-30,32-34]报告情况。

表5 不良反应发生情况汇总

2.4.5 发表偏倚分析 当出现相同比较类型的同一个结局指标符合纳入标准的文献大于10篇，需要作“漏斗图”进行评估是否存在发表偏倚。本文没有达到要求的结局指标，故不作漏斗图。

3 讨论

本研究主要从临床总有效率、HAMD评分系统评价柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁的有效性。Meta分析结果提示，在临床总有效率方面，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于草酸艾司西酞普兰片；加减柴胡加龙骨牡蛎汤+草酸艾司西酞普兰片优于草酸艾司西酞普兰片；柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于氟西汀；加减柴胡加龙骨牡蛎汤优于盐酸帕罗西汀片。在降低HAMD评分方面，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于草酸艾司西酞普兰片，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片优于草酸艾司西酞普兰片，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀优于氟西汀。本研究主要从不良反应发生率和不良反应情况系统评价柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁的安全性。Meta分析结果显示，在降低不良反应率方面，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于草酸艾司西酞普兰片，单用柴胡加龙骨牡蛎汤加减优于氟西汀；柴胡加龙骨牡蛎汤加减+草酸艾司西酞普兰片优于草酸艾司西酞普兰片，柴胡加龙骨牡蛎汤加减+氟西汀优于氟西汀。不良反应反面，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁所产生的不良反应少、副作用少，临床比抗抑郁药更适合治疗肿瘤相关性抑郁。本研究局限性主要有以下3个方面：随机序列方面，仅有7个研究运用随机数字表法，剩余研究仅提及随机字样，容易造成偏倚风险；纳入研究存在合并肿瘤相关疾病、中药加减组成不完全相同、用药剂量、疗程等差异可能会造成一定的偏倚；19篇文献均未在文中具体交代分配隐藏、盲法等问题；仅有1篇文献详细报告了研究过程中的脱落情况，剩余18篇文献均未提及有脱落情况存在。目前抗抑郁药存在起效慢、疗效差和副作用大等问题，对于肿瘤相关性抑郁的治疗效果较差[38]。基于本研究的结果，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁疗效明显，可提高临床总有效率，并改善患者HAMD评分，而且可以降低不良反应发生率，在临床中对肿瘤相关性抑郁的患者可以充分发挥柴胡加龙骨牡蛎汤的特色，改善肿瘤相关性抑郁患者的生存质量。考虑到纳入的随机对照试验还存在试验设计和方法上的不足(没有实施盲法、分配隐藏等问题)，建议进一步开展多临床中心合作、严标准、大样本的临床研究，为柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁提供更有说服力的循证依据。