氟西汀与抗精神病药相互作用

2011-02-09陈福新

中国合理用药探索 2011年9期

陈福新

（大理州第二人民医院，云南大理 671000）

氟西汀（fluoxetine）是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。1988年在美国上市，经过短短2年时间的临床应用，一跃成为抗抑郁药的一线药，1995年在国内上市后，临床上广泛应用，常用于成人抑郁症、强迫症、神经性贪食症、惊恐症等，还应用于精神分裂症伴抑郁或强迫症状、精神分裂症的阴性症状等。随着其临床应用的日趋广泛，与抗精神病药物联用的几率越来越多，它们之间的药物相互作用应该引起临床工作者的高度重视。

1 氟西汀的药动学性质

氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。氟西汀基本由肝脏代谢，在肝脏由细胞色素P450（CYP450）酶进行氧化代谢，现已知N-去甲基代谢是主要代谢途径，其次为O-脱烷基代谢，体内和体外研究表明，CYP2C19和CYP2C9是催化氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP酶，而CYP2C19和CYP3A4是催化O-脱烷基代谢的主要CYP酶，多态性CYP2C19对氟西汀代谢的作用均呈底物剂量依赖性和基因剂量效应[1]。通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀，氟西汀的消除半衰期为4～6天，去甲氟西汀则为4～16天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。

氟西汀与抗精神病药物的相互作用主要不是担心抗精神病药物影响氟西汀的血药浓度，因为氟西汀的治疗指数宽；而是担心氟西汀影响抗精神病药物的血药浓度。氟西汀重度抑制CYP2D6酶，中度抑制CYP2C9酶，轻～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，轻度抑制CYP1A2酶，可抑制通过上述CYP酶代谢的抗精神病药物，使其血药浓度升高，增加抗精神病药物的不良反应。

2 与典型抗精神病药相互作用

2.1 与氯丙嗪联用[2]

对伴有精神病性症状的重度抑郁症，氟西汀与氯丙嗪等抗精神病药物联用可能有效，合用效果与三环类抗抑郁药（TCA）加用抗精神病药物相似，而且氟西汀副作用少，病人更容易接受。不过，氟西汀有抑制CYP2D6的催化代谢作用，与抗精神病药物联用会干扰后者的代谢，使血药浓度升高。因此，氯丙嗪联用氟西汀时需适当减少剂量，注意药物之间的相互作用。

2.2 与氟奋乃静联用

氟奋乃静主要经CYP1A2和CYP2D6酶代谢，氟西汀轻度抑制CYP1A2酶，重度抑制CYP2D6酶，从而抑制氟奋乃静代谢，显著增加氟奋乃静血药浓度，有可能引起锥体外系反应和精神运动性操作损害。

2.3 与氟哌啶醇联用

氟哌啶醇次主要经CYP1A2酶、主要经CYP2D6和CYP3A4酶代谢，氟西汀轻度抑制CYP1A2酶，重度抑制CYP2D6酶，轻～中度抑制CYP3A4酶，从而抑制氟哌啶醇代谢，显著增加氟哌啶醇血药浓度，有可能引起锥体外系反应和精神运动性操作损害。

2.4 与舒必利联用

童建明等[3]将72例符合CCMD-3精神分裂症诊断标准，属于首发或复发病例，具有精神运动性抑制现象，或紧张恐惧、情绪低落等抑郁体验，简明精神病评定量表（BPRS）评分≥40分，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥24分，且符合舒必利为主要药物治疗指征的门诊患者，在常规使用舒必利基础上随机分为加用氟西汀（20 mg/d）和未加用氟西汀进行分组治疗。两组在使用舒必利（（728.6±159.7）mg和（776.8 ± 228.5）mg）及合并小剂量其他抗精神病药物帮助睡眠的基础上，联用组（合并氟西汀20 mg/d）6周时较对照组显示了更好的显效率（95.2%和70%，经Ridit分析，u＝2.15＞ 1.96，P＜ 0.05），治疗过程中没有发现恶化病例。通过BPRS和HAMD量表评分也显示不论是精神症状，还是抑郁症状都在治疗2～4周后改善更为明显（P＜0.05～ 0.01）。不良反应中两组基本相似，但联用组心悸、不安却显著减少（P＜0.05）。结论是伴有抑郁症状的精神分裂症发病期若早期使用抗抑郁药后，不论是精神症状，还是抑郁症状都较未加用氟西汀组改善更为明显，并能更快恢复家庭或社会功能。

舒必利不抑制也不激动CYP450、CYP1A2酶、CYP2C9酶、CYP2C19酶、CYP2D6酶、CYP3A4酶，故不影响经这些酶代谢的药物浓度[4]。

3 与非典型抗精神病药联用

3.1 与氯氮平联用

任显峰等[5]将符合CCMD-3的78例慢性精神分裂症患者随机分为研究组 (氯氮平 +氟西汀组 )和对照组(氯氮平组)，采用阳性症状和阴性症状量表(PANSS)、阴性症状量表(SANS)和副反应量表 (TESS)分别于治疗前、治疗后4、8、12周末进行疗效及副反应评定。结果发现治疗8周后研究组PANSS总分、阴性因子分、SANS总分及各分量表分均比治疗前明显下降，且阴性因子分显著低于对照组；治疗后4周、8周、12周末TESS评分，研究组低于对照组且治疗后低于治疗前，比较均有统计性差异。吴慧洁[6]给60例长期住院阴性症状明显的精神分裂症患者，分别接受氯氮平合并氟西汀和单纯氯氮平治疗，疗程8周，用BPRS、SANS、TESS评定疗效及副反应，结果发现氯氮平合并氟西汀组在治疗后4周、8周SANS评分较前差异均有统计意义(P＜ 0.01)，氯氮平组在治疗后8周SANS评分与治疗前比较差异也有统计意义(P＜0.05)，两组在治疗后4周、8周时，SANS减分均数比较差异有统计意义(P＜0.01)。他们都认为，氯氮平合并氟西汀能明显改善慢性精神分裂症的阴性症状，且副作用较少，氯氮平合并氟西汀对阴性症状的改善优于单用氯氮平，起效时间快。

氯氮平主要经CYP1A2酶代谢，次主要经CYP3A4和CYP2C19酶代谢，次要经CYP2D6和CYP2C9酶代谢，氟西汀20 mg/d重度抑制CYP2D6酶、中度抑制CYP2C9酶，轻～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，轻度抑制CYP1A2酶，增加氯氮平血药浓度50%～ 100%[2]。因此，二者联用时应该注意监测氯氮平的血药浓度，以免出现氯氮平中毒。

3.2 与利培酮联用

李刚等[7]随机将67例抑郁症患者分成两组，分别给予氟西汀与氟西汀合并利培酮治疗6周，以HAMD和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）观察疗效，以TESS观察副反应，结果两组间HAMD和HAMA于治疗后第1、2、6周末减分率比较均有显著性差异，TESS各组差异不明显，作者认为利培酮合并氟西汀治疗抑郁症不仅疗效好，起效快，且无不良反应，耐受性好。李霞等[8]对34例难治性抑郁症给予抗抑郁药与小剂量利培酮合并治疗4周，结果发现抗抑郁药合并小剂量利培酮治疗难治性抑郁症可能是安全可行的方法之一，起效快。

不过，利培酮为CYP450代谢的药物，利培酮80%经CYP2D6酶代谢，20%经CYP3A4酶代谢，氟西汀有抑制CYP2D6催化代谢的作用，重度抑制CYP2D6酶，轻～中度抑制CYP3A4酶，从而抑制利培酮代谢，两者合用会影响利培酮的清除率与半衰期，使血药浓度升高。合用时需适当减少药物剂量，注意药物的相互作用。

3.3 与奥氮平联用

奥氮平主要经CYP1A2酶代谢，次主要经CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9酶代谢，次要经CYP3A4酶代谢，氟西汀重度抑制CYP2D6酶，中度抑制CYP2C9酶，轻～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，轻度抑制CYP1A2酶，从而抑制奥氮平代谢，理论上增加奥氮平血药浓度，但实际上氟西汀很少能增加奥氮平血药浓度（升幅在20%以内）[9]。因为奥氮平还主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，而氟西汀则不抑制该途径。

刘微波等[10]将以阴性症状为主的精神分裂症患者，随机分为奥氮平合用氟西汀组32例和单用奥氮平组30例，两组均以PANSS量表减分情况评定疗效，TESS量表评定药物不良反应，共观察8周。结果显示：①奥氮平合用氟西汀组与单用奥氮平组治疗精神分裂症的有效率为90.63%和73.33%(P＞ 0.05)，显效率为75.00%和40.00%(P＜ 0.01)。②PANSS总分减分及PANSS阴性因子分减分在第2、4、8周末奥氮平合用氟西汀组均优于单用奥氮平组(P＜0.05或0.01)。③两组药物的不良反应少，奥氮平合用氟西汀组的体重增加明显低于单用奥氮平组(P＜0.05)。作者认为，奥氮平联合氟西汀治疗能明显改善精神分裂症的阴性症状，且安全性好。

王彬等[11]74例难治性抑郁症患者随机分为2组，研究组在氟西汀(20 mg/d)治疗的同时合并应用奥氮平(5～10 mg/d)，对照组仅用氟西汀(20 mg/d)治疗，两组作4周的持续治疗观察，于入组前及入组后第1、2、4周末分别用HAMD、HAMA及TESS进行评定。结果两组在治疗后第2、4周末，HAMD、HAMA总分及减分率的差异有统计学意义，两组间有效率的差异也有统计学意义。研究组和对照组分别有48.5%和38.9%出现不良反应，差异无统计学意义。结果显示，小剂量奥氮平在难治性抑郁症的治疗中有增效作用，优于单用氟西汀，且安全性较好，在临床上可以作为治疗难治性抑郁症的备选方案之一。李鹤展等[12]采用双盲对照研究，将52例诊断为难治性抑郁症的患者随机分为两组，一组采用氟西汀治疗，一组采用氟西汀合并奥氮平治疗，分别在治疗后第2、4、6、8周末，评定HAMD和临床总体印象量表(CGI)，同时采用Asberg氏抗抑郁药副反应量表（SERS）评定两组的药物副反应。结果显示氟西汀联合奥氮平治疗难治性抑郁症的疗效明显优于单一应用氟西汀治疗(P＜0.05)，药物副反应两组间无明显差异(P＞0.05)。氟西汀联合奥氮平治疗难治性抑郁症的疗效明显优于单一应用氟西汀治疗(P＜0.05)，药物副反应两组间无明显差异(P＞0.05)。马建东等[13]将符合CCMD-3诊断标准的44例抑郁症随机分成两组，研究组给予氟西汀联合奥氮平治疗，对照组给予氟西汀单一治疗，氟西汀剂量20 mg/d，奥氮平25 mg/d，疗程 6周。采用HAMD、TESS评定疗效及不良反应。经6周治疗后，研究组显效率为86.4%，对照组为59.1%，两组相比，差异有统计意义 (P＜ 0.05），两组间HAMD减分率于第 2、4、6周末比较均有统计学差异 (P＜ 0.05～ 0.01)，TESS各周差异无统计意义(P＞0.05)，研究组治疗抑郁症的疗效优于对照组，副作用无增加。

氟西汀与奥氮平合剂Symbyax于2003年获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗双相抑郁症。此后在专门治疗对于两项不同抗抑郁药物单独试验无反应的成人抑郁障碍基础上又增加新的适应证，使得该药成为第一个获得批准用于治疗难治性抑郁症（TRD）的药物。

3.4 与喹硫平联用

喹硫平主要经CYP3A4酶代谢，次主要经CYP2D6酶代谢，氟西汀重度抑制CYP2D6酶代谢，轻～中度抑制CYP3A4酶代谢，从而轻度抑制喹硫平代谢，但实际上，氟西汀只是无统计意义地增加喹硫平曲线下面积12%，增加喹硫平达峰浓度26%[9]。

3.5 与阿立哌唑联用

陈清刚等[14]将56例难治性抑郁症患者随机分成两组，分别给予阿立哌唑合并氟西汀(合用组)与单用氟西汀(单用组)治疗12周，以HAMD和HAMA评定临床疗效，以治疗中出现的症状量表(TESS)和相关检查评定不良反应。结果显示，治疗结束时两组HAMD和HAMA的评分均显着降低，以合用组疗效显著较好而快。阿立哌唑合并氟西汀治疗难治性抑郁症的疗效优于单用氟西汀，且耐受性好。林汉民等[15]将81例抑郁症患者随机分为两组，研究组应用氟西汀联合阿立哌唑治疗，对照组单用氟西汀治疗，观察 8周。于治疗前及治疗 1、2、4、6、8周末采用HAMD、临床总体印象量表评定临床疗效，TESS评定不良反应。治疗8周末研究组有效率72.5%，对照组50%，研究组显著高于对照组（χ2＝4.168，P＜ 0.05）。研究组治疗第1周末HAMD总分、阻滞、睡眠障碍因子分，第2、4周末总分及阻滞、焦虑、睡眠障碍、认知障碍因子分，第6、8周末总分及阻滞、焦虑因子分均显著低于对照组（P＜0.05或0.01）。治疗后临床总体印象量表病情严重程度、疗效总评、疗效指数因子评分均显著低于对照组（P＜0.05）。两组不良反应均轻微，TESS评分均无显著性差异（P＞0.05）。氟西汀联合阿立哌唑治疗抑郁症较单用氟西汀起效快，改善患者的阻滞、焦虑情绪、睡眠、认知障碍更为突出，提高总体疗效更为显著，且未加重不良反应，安全性高、依从性好。

氟西汀重度抑制CYP2D6酶、中度抑制CYP2C9酶，轻～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，轻度抑制CYP1A2酶，CYP3A4和CYP2D6参与阿立哌唑的代谢，氟西汀是CYP2D6的抑制剂，可以抑制阿立哌唑清除，使其血药浓度升高。临床联用时，应该注意监测阿立哌唑的血药浓度，适当减少药物剂量，注意药物的相互作用。