推进三级预防策略，推动《加速消除宫颈癌全球战略》

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

2018年5月19日，世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞提出全球消除宫颈癌目标，2019年2月，WHO 宣布加速消除宫颈癌威胁，2020年11月17日，世界卫生大会发布 《加速消除宫颈癌全球战略》。北京大学妇产科学系名誉主任、中国优生科学协会阴道镜及宫颈病理学分会（CSCCP）主任委员魏丽惠教授指出，《加速消除宫颈癌全球战略》是一个具有里程碑意义的重要事件，中国作为宫颈癌病例数较多的国家之一，需要结合我国国情不断推进宫颈癌三级预防策略，以达到早日消除宫颈癌的目标。

高危型HPV感染与年龄相关

魏丽惠教授首先介绍说，2020年尽管面临全球新冠肺炎疫情的严峻挑战，但宫颈癌领域的防控也在不断推进。由于宫颈癌病因明确，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗即宫颈癌预防性疫苗已上市多年，宫颈癌筛查、癌前病变诊断和治疗手段更加成熟规范，宫颈癌已成为目前唯一一个具有完整肿瘤防治策略的疾病。WHO《加速消除宫颈癌全球战略》需要通过三个关键措施即实施疫苗接种、宫颈癌筛查、宫颈癌治疗的三级预防策略来实现，目标是达到宫颈癌发病率＜4/10万，而要达到这一目标则要在2030年实现“90—70—90”目标，即90%女孩在15岁之前全程接种宫颈癌疫苗，70%女性在35～45岁接受至少1次高质量筛查，90%已罹患宫颈癌的女性得到治疗和关怀。上述目标的实现将使全世界所有国家走上消除宫颈癌的道路，到2050年减少40%以上宫颈癌新发病例和500万相关死亡病例。

魏丽惠教授做学术报告

魏丽惠教授强调，我国宫颈癌发病形势不容乐观，根据国家癌症中心 《2020年全国癌症中心年度工作报告》，宫颈癌是我国女性癌症的第六大高发肿瘤，死亡率位于女性恶性肿瘤第八位。2018年中国宫颈癌新发病例106 430例，死亡病例47 739例。尽管多年来我国加强了宫颈癌防治工作，但宫颈癌仍在严重威胁我国女性健康且有发病率增高和逐渐年轻化的趋势，实现消除宫颈癌依然任重道远。

魏丽惠教授介绍，2019年一项纳入了198项研究的中国系统性综述显示，中国25～45岁女性高危型HPV 的感染率达19.9%。2020年，对中国5个省份、7372例18～45岁健康女性HPV感染和中和抗体分布的数据分析显示，高危型HPV 的总患病率为14.8%，18～26岁年轻女性和27～45岁中青年女性未感染HPV16/18 的比例分别为83.8%和81.4%。中国37个城市HPV感染的流行病学研究发现，高危型HPV感染与年龄相关，其中青少年女性的HPV感染状况令人担忧，15～19岁年龄组HPV的感染率最高达31%。另外，中国女性高危型HPV感染呈双峰状，即存在17～24岁和41～44岁两个高峰，且中国女性以单一HPV型别感染为主，占72.3%，两种型别感染占19.7%，三种以上型别感染的只有5.6%，其中最常见的感染型别是HPV52、16 和58型。

疫苗接种是一级预防重要内容

魏丽惠教授强调，HPV疫苗接种是宫颈癌一级预防的重要内容。2006、2007、2014年全球分别批准HPV 四价、二价和九价疫苗上市，我国也在2016至2018年相继批准三种进口的二价、四价和九价疫苗上市，2019年，我国自主研发的第一个国产二价疫苗获批上市。目前我国已有四种HPV疫苗获批在临床应用，二价疫苗主要用于预防HPV16 和18 亚型，接种年龄范围为9～45岁女性；四价疫苗主要用于预防HPV6 和11 两个低危亚型和HPV16 和18 两个高危亚型。在完成针对小年龄组的免疫桥接和安全性试验后，2020年11月8日国家药品监督管理局批准四价HPV疫苗可用于9～19岁女性，即四价HPV疫苗被批准接种的年龄范围从此前的20～45岁扩展到9～45岁。基于我国女性HPV感染特点，我国不同年龄、不同状态女性接种HPV疫苗均可以获益，按照年龄推算在我国女性中可以接种HPV疫苗的人群约3.2亿。

魏丽惠教授介绍，9～14岁女孩是HPV疫苗接种的重点人群。2020年发布的世界癌症报告指出，从已实施国家免疫计划的国家数据可以看到，HPV疫苗全球上市后十余年观察到的疫苗有效性表明，除可以预防相关的HPV型别外，疫苗对HPV31、33、45、52 和58型也有预防效果。一项对26项随机对照试验研究结果的系统综述中，共纳入73 428例15～26岁妇女，随访时间1.3～8年。与对照组比较，预防HPV16/18 引起的高级别病变（CIN2+和CIN3+）风险，从164/万降低至2/万，疫苗有效性均高达99%，对预防原位腺癌（AIS）的有效性高达90%。所有年轻女性中无论接种疫苗前基线HPV 状态如何，接种疫苗后与HPV16/18 相关的CIN2+风险均从341/万下降到157/万。对任意型别引起的CIN2+达到63%，CIN3+达到79%，九价疫苗可以达到100%的预防效果。在24～45岁接种疫苗的HPV 阴性妇女中疫苗也可预防CIN2+，但无论基线HPV 状态如何，HPV疫苗对该年龄段所有女性人群HPV16/18 相关CIN2+的保护作用都弱于年轻女性。在HPV疫苗安全性研究中，包括接种者自身免疫性疾病在内的严重不良事件的发生风险接种组和对照组中相似，此外HPV疫苗没有显著增加流产、妊娠终止、先天性异常或死产风险，进一步证明HPV疫苗是安全的。

HPV疫苗专家共识发布

魏丽惠教授说，我国疫苗接种工作由疾病预防控制中心主管，而观察疫苗的有效性和安全性又离不开临床医生和公共卫生专家，2019年中华预防医学会发布 《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》，该共识全面系统介绍了HPV 相关知识和疾病以及如何发挥HPV疫苗的最佳作用。

我国自2016年正式进入宫颈癌疫苗时代，我国应用HPV疫苗时间不长，由于中国女性HPV感染有其固有特点，许多问题的处置不能一味照搬国际经验。为了更好地指导临床医生了解和掌握HPV疫苗的应用原则，2020年中华医学会妇科肿瘤学分会与中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会联合制定了《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》（以下简称“专家共识”），这一专家共识主要从临床医生的角度针对国内不同人群提出了个性化的接种建议和指导，以期让人们对HPV疫苗的临床应用有一个更加深刻和丰富的认知，特别是对特殊医学状态下女性HPV疫苗接种进行科学指导，助力消除宫颈癌。

2020年11月22日，中华医学会妇科肿瘤学分会等在北京联合举行专家共识发布暨巡讲启动会。中国工程院院士、华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁教授充分肯定了专家共识制定的必要性与重要性，并指出HPV疫苗的临床应用对宫颈癌防治工作的重要性不言而喻，希望专家共识能为临床实践提供实用、适用的指导，为健康教育提供权威参考，更希望通过专家共识的制定与推广呼吁全社会关注HPV疫苗的规范临床应用，让公众正确认识、科学精准使用疫苗，紧跟国际步伐，为全球消除宫颈癌做出贡献。

中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员、山东大学齐鲁医院孔北华教授说，对于一般人群的HPV疫苗接种已有规范性指南，但对于高危、特殊人群如何接种HPV疫苗尚未达成共识。国内外实践证明接种HPV疫苗为HPV相关疾病防控做出了巨大贡献，专家共识将有助临床医生正确理解和使用HPV疫苗。

中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员、浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授表示，HPV疫苗作为宫颈癌的一级预防备受关注，HPV疫苗接种是防控HPV 相关疾病的一级预防措施。专家共识从流行病学、疫苗概况、一般人群接种、特殊及高危人群接种、不良反应及注意事项等几个方面，与时俱进，突出重点，尽可能与国际标准接轨同时又充分结合国内实际情况，从临床医生的角度为疫苗的规范应用给出了翔实权威的建议，更具实用性和参考性，希望汇聚各方力量，通过线上线下多个渠道推广宣传共识，让疫苗效益最大化。人民卫生出版社总编辑杜贤编审表示，专家共识充分体现了预防与治疗的整合，是国内临床医务工作者的智慧结晶，具有重要的传播价值。

魏丽惠教授指出，宫颈癌是我国妇女生殖道第一大恶性肿瘤，持续的HPV感染是引发宫颈癌的最主要原因，HPV感染相关疾病在世界范围内造成了巨大的卫生和经济负担。WHO疫苗临床评价指南提出的疫苗评价四大指标分别是免疫原性、保护效力、保护效果和安全性，多项研究及上市后的临床资料已充分证实了HPV疫苗的有效性与安全性。专家共识阐述了HPV疫苗的免疫机制、免疫原性、疫苗保护效力、疫苗安全性等国内外最新研究进展。如HPV疫苗免疫原性国内外研究显示，双价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率，血清学抗体滴度为96%～100%；HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%～100%的保护效力。

魏丽惠教授介绍，对一般人群HPV疫苗接种，专家共识要求应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》等进行。专家共识还对HPV感染或细胞学异常女性、妊娠期与哺乳期女性、HPV 相关病变治疗史人群等高危、特殊人群的HPV疫苗接种做了推荐。此外，专家共识对HPV疫苗接种不良反应和不良事件及其处理以及HPV疫苗接种注意事项等做出了详尽说明，同时强调HPV疫苗接种必须与定期进行宫颈癌筛查相结合。

魏丽惠教授表示，目前HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗即第二类疫苗，应按照疫苗说明书规定和知情同意、自愿自费的原则进行接种。我国HPV疫苗接种率不足1%，鉴于群众对HPV疫苗的认知度不足，需要加强宣传教育；同时疫苗供应不足，期待通过提高进口疫苗的可及性和批准更多的国产疫苗上市以满足国内市场的需求，助力宫颈癌一级预防。

宫颈癌二、三级预防

魏丽惠教授说，筛查是宫颈癌二级预防的重要环节，宫颈癌筛查正从多元化逐步走向HPV 初筛为主。细胞学筛查是传统的宫颈癌筛查方法，50多年来发达国家采用细胞学筛查作为宫颈癌的初筛方法，检出率的提高使宫颈癌发病率显著下降。但细胞学筛查也有其不足之处，尽管特异性好但敏感性不足，约20%的宫颈癌会被漏诊。此后应用的液基细胞学和TBS分期虽可以提高敏感性，但仍存在一定不足。近年来的研究数据表明，细胞学筛查联合P16 染色可以提高敏感性，有着良好的应用前景。

魏丽惠教授介绍，近20年来国内外研究者探讨了HPV 检测作为宫颈癌初筛方法的可行性，大量研究表明高危型HPV 检测用于初筛比单独使用细胞学筛查更敏感，且与细胞学检查联合HPV 检测结果相似，但成本更低。在筛查策略方面2020年美国公布了两个指南，美国癌症协会（ASC）公布的《美国癌症协会2020年在一般风险人群的筛查指南更新》 认为，筛查应在25岁以后开始，到65岁以前每5年应进行一次HPV 检测的初筛，对65岁以上女性、既往25年内没有宫颈CIN2+、既往10年内有阴性筛查记录者可以终止宫颈癌筛查。在初筛方法方面，再次强调将HPV 作为主要筛查方法。美国阴道镜和病理学会（ASCCP）2020年公布的 《基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》，提出了评估风险阈值的概念，即结合既往筛查史以及当前的筛查结果评估现在和今后5年患高级别病变的风险。

魏丽惠教授介绍，当前我国适龄女性宫颈癌筛查率不足40%，2017年发布的 《中国子宫颈癌综合防控指南》和《中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，对筛查及筛查异常的管理均给出了明确建议。应用HPV 检测作为宫颈癌初筛的优点是敏感性高，而HPV阳性并不意味着已有宫颈病变，由于年轻女性感染HPV后绝大部分可以通过自身免疫力清除病毒，因此后续需要注意随访，不必反复检查以及进行过多的干预和治疗。我国各地近年来推行HPV 检测方法，但因品种繁多影响了HPV 检测的质量，国家药监局已提出对HPV 试剂的管理办法。

魏丽惠教授说，阴道镜检查是宫颈癌二级预防重要内容之一，对于宫颈癌筛查出现异常者阴道镜检查可以发现下生殖道病变，通过对异常部位的组织病理学检查结果来指导临床制订管理策略、子宫颈癌前病变治疗方案和治疗后随访。2020年，中国医师协会妇产科分会阴道镜及子宫颈病变专业委员会组织专家撰写了《阴道镜应用的中国专家共识》，明确提出进行规范、安全、准确的阴道镜检查需要掌握阴道镜检查的适应证、操作流程、阴道镜检查术语、临床策略以及相关的病理知识。2017年CSCCP 提出了进行阴道镜检查的指征和阴道镜报告的必备要素，对于阴道镜下组织病理学检查的建议特别强调应在阴道镜下异常部位取材，如未发现异常部位则应做宫颈管搔刮（ECC），不建议盲目做四象限取材。《基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》中也提出不推荐在阴道镜下无目标活检，对于年轻女性如果阴道镜下未见异常者，不建议盲目四象限取材以避免造成子宫颈损伤甚至影响生育。

魏丽惠教授说，宫颈病变治疗是宫颈癌三级预防措施，子宫颈活检病理学检查是确诊宫颈病变的可靠办法。对于宫颈低度病变（LSIL/CIN 1），特别是有较高逆转率的年轻女性可以随访观察；对于高度病变（HSIL/CIN 2、3）推荐采取宫颈锥形切除术，包括宫颈环形电切和冷刀锥切。宫颈腺癌（AC）大部分与HPV 相关，但5%～10%为非HPV 相关肿瘤且多为浆液性癌等恶性程度较高的肿瘤，对于这些肿瘤细胞学筛查可能更有意义。现有的筛查方法对子宫颈原位腺癌（AIS）不敏感，ASCCP2019 指南强调对于AIS 即使计划行全子宫切除，也应先行锥切以除外浸润腺癌，而且要求切除宫颈标本的完整性，以便病理做出准确诊断。

魏丽惠教授最后说，《加速消除宫颈癌全球战略》的发布明确了全球消除宫颈癌的目标，宫颈癌是我国女性高发肿瘤之一，要结合我国国情不断推进宫颈癌防治的三级预防策略，争取早日在中国实现消除宫颈癌。（封面图片为专家共识通讯作者、北京大学妇产科学系名誉主任魏丽惠教授）