银杏内酯注射液联合阿替普酶治疗急性缺血性卒中的Meta分析

罗宏，岑海媚，罗彬，张玉生，张誉

暨南大学附属第一医院神经内科，广东 广州510632

脑卒中是目前世界上致残和致死率很高的疾病，其中缺血性脑卒中占80%[1-2]。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的药物治疗是重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗[3]，而增强血管再通治疗效率与血栓的聚集形成密切相关。最近研究发现血栓形成与血小板活化因子(PAF)的强血小板聚集作用密切相关[4]。银杏内酯是从银杏中提取的萜类成分，为PAF拮抗剂，有很强的抗血小板聚集作用[5]，被广泛应用于预防和治疗多种心脑血管疾病。可以推测利用银杏内酯类注射液与阿替普酶联合静脉溶栓的治疗相结合可有效提高溶栓后的再通率，降低再通后的阻塞率。目前，已有多项银杏内酯类注射液联合rt-PA治疗AIS的临床研究结果揭晓，但临床有效性和安全性存在争议，尚缺乏系统评价。本研究旨在系统评价银杏内酯类注射液联合rt-PA治疗AIS的临床有效性和安全性，从而为临床治疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中国硕士和博士论文全文数据库、Clinical Trials.gov、PubMed、Embase、The Cochrane Library和Web of Science等数据库，截止日期为2020年7月。中文检索词包括急性缺血性卒中、脑梗死、银杏内酯注射液、银杏内酯、阿替普酶等。英文检索词包括Acute ischemic stroke、Cerebral Infarction、ginkgolide injection、Ginkgolides、Tissue Plasminogen Activator、Alteplase等。采用主题词与自由词相结合方式检索。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验，语种不限。

1.2.2 研究对象 符合卫生部在全国第四届急性脑血管流行病学学术会议制订的急性脑梗死的诊断治疗技术标准或《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性脑梗死的诊断治疗技术标准[1]；患者发病持续时间小于4.5 h，年龄、性别不限，并经CT和/或MRI检查可排除脑出血的急性患者。

1.2.3 干预措施 对照组患者予rt-PA溶栓治疗，使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，根据患者的体质量计算最大使用剂量，静推总使用剂量的10%，推注过程持续时间为1 min，剩余90%于60 min内微量泵泵入。试验组治疗方法在对照组的基础上联合银杏内酯类注射液进行治疗。

1.2.4 结局指标 主要结局指标：美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS)评分。次要结局指标：①临床疗效；②改良Rankin评分量表(mRS)；③生化质量评分(SF-36)；③日常生活能力指数(Barthel指数)；④不良反应，包括恶心、头晕头痛、鼻黏膜出血等。

1.3 排除标准 ①重复发表的研究；②综述类、动物实验类文献；③无明确诊断标准、数据不全的研究。

1.4 数据提取与方法学质量评价 由两位研究工作人员按符合纳入及排除标准独立进行筛选文献、提取符合纳入研究的数据及对符合纳入标准研究进行方法学偏倚风险质量的评价。采用Cochrane评价手册5.1.0[6]对所纳入的研究文献进行方法学偏倚风险评价，包括随机分配序列的产生、分配隐藏、盲法、结果分析数据的准确和完整性、选择性的报告研究结果等。方法学质量的评价由两位研究者独立协商讨论进行，若双方有意见分歧，由第3位研究者独立协商讨论解决。

1.5 统计分析 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。首先采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，若I2＜50%和P＞0.1，采用固定效应模型进行Meta分析；反之选择随机效应模型。分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI作为统计效应量。连续性变量采用均数差(MD)和标准化均数差(SMD)为效应分析统计量。由于纳入研究数量太少，所以本研究未进行偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 检索到相关文献33篇，经逐层筛选后，共纳入9篇研究、765例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究[7-15]的基本特征见表1，9篇文献均为国内临床随机对照研究，发表年份从2017至2020年，共纳入765例脑卒中患者，其中rt-PA+常规治疗组378例，银杏内酯类注射液+rt-PA+常规治疗组387例，基线均可比。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入9项研究[7-15]中，仅有3项[8，11，13]报告采用随机数字表法，余研究未报告随机分配方法。9项研究均未提及是否实施盲法，未提及是否采用分配隐藏，各研究基线均衡，具有可比性。纳入研究风险偏倚评价见图2。

表1 纳入研究的基本特征

2.4 Meta分析结果

2.4.1 神经功能缺损程度评分9项研究均采用NIHSS评分描述疗程14 d神经功能缺损的指标，各研究间异质性大(P＜0.000 01，I2=86%)，采用随机效应模型进行分析对结果进行分析。Meta分析结果显示，银杏内酯注射液联合rt-PA治疗AIS的神经保护作用优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-3.08，95%CI：-3.74～-2.43，P＜0.000 01)，结果见图3。两项临床研究中报道了疗程第90天[12，15]的神经缺损功能评分指标，亚组分析2个研究间同质性好(P＞0.1，I2=0)，采用固定效应模型，分析结果显示两研究间神经功能缺损评分在疗程上没有统计学意义(MD=-2.00，95%CI：-4.08～-0.08，P=0.06)，见图4。

图2 纳入研究风险偏倚评价

图3 神经功能缺损评分森林图

图4 NIHSS评分亚组分析森林图

2.4.2 临床疗效 共有6项研究[7，9-12，14]报道总有效率，有4项研究[9-12，14]采用脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准评估有效性，2项[7，13]研究采用改良Rankin量表评估临床疗效。6项研究间不具有异质性(P=0.93，I2=0)，选择固定效应模型。根据评估有效率方法不同，采用亚组分析，Meta分析结果显示，银杏内酯注射液联合rt-PA治疗AIS临床有效率优于对照组，结果有统计学意义(OR=3.93，95%CI：2.37～6.52，P＜0.000 01)，见图5。

2.4.3 mRS评分 共有4项研究[9，12，14，15]报道了mRS评分，各研究间同质性好(P=0.13，I2=47)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，银杏内酯注射液联合rt-PA治疗AIS疗效优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.6，95%CI：-0.7～-0.49，P＜0.000 01)，见图6。

2.4.4 SF-36评分、Barthel指数4项研究[7，10-11，14]报道了生活质量评分(SF-36)，各研究间异质性大(P=0.04，I2=65%)，采用随机效应模型，结果显示试验组治疗后生活质量评分高于对照组，对照组疗效优于对照组，差异有统计学意义(MD=7.06，95%CI：3.71～10.40，P＜0.000 1)，见图7。3项研究[12，14，15]描述了Barthel指数，纳入研究间异质性小(P=0.70，I2=0)，选择固定效应模型分析，结果显示银杏内酯注射液联合rt-PA的总有效率优于对照组(MD=8.96，95%CI：6.00～11.92，P＜0.000 01)，见图8。

2.4.5 不良反应9项研究中有5项[8-10，14-15]研究报道了不良反应，各研究间异质性小(P=0.20，I2=33%)，选用固定效应模型分析，结果表明，不良反应比较结果无统计学意义(OR=0.76，95%CI：0.42～1.40，P=0.38)，见图9。

图5 临床疗效森林图

图6 mRS评分森林图

图7 SF-36评分森林图

图8 Barthel指数森林图

图9 不良反应森林图

3 讨论

AIS是神经科常见的急症，具有高死亡率、高致残性、预后差等特点。其因为多种原因导致脑血流循环障碍，局部脑组织缺血、缺氧、坏死，从而导致患者出现局部神经功能缺损[16]。因此在脑卒中急性期最关键的诊断和治疗就是要尽快恢复重建缺血区域的循环，改善局部脑组织的灌注。rt-PA作为第二代指南推荐的溶栓药，能特异性地激活局部血栓内的纤溶酶原，起到有效地溶解血栓再次疏通局部血管的重要作用。但由于溶栓药使用时间的严格性及大动脉血栓闭塞再次疏通率等问题，部分的患者在启动溶栓后却不能很好地获得令人满意的溶栓效果，而且在溶栓后24 h内指南不推荐患者使用其他抗血栓药物以有效防止出血并发症，在这24 h用药盲区期间有可能导致血栓再次重新形成或者症状再出现复发。

为此，本研究重点分析探讨了银杏内酯注射液与rt-PA联合使用治疗AIS的疗效与安全性，为溶栓后用药盲区的溶栓患者治疗提供用药参考。银杏内酯注射液主要的两个成分是银杏二萜内酯和白果内酯，银杏二萜内酯主要是通过抑制血小板聚集因子，从而有效抑制血小板的聚集[17]，同时还能有效抑制缺血-再灌注炎性细胞分子的生成[18]，而白果内酯能有效保持血管内皮细胞的结构完整性以及有效促进血管内皮细胞增生[19]。笔者猜测银杏内酯注射液的两种主要成分作用相辅相成，为银杏内酯注射液联合rt-PA治疗AIS，但较少出现颅内出血并发症提供理论支持。

本研究共纳入9项研究，均为已发表的中文临床研究。Meta分析结果显示，试验组在神经功能缺损的评分、临床治疗有效率及对生活质量的提高等方面明显优于对照组，提示银杏内酯类药物注射液联合rt-PA在预防和治疗AIS的良好临床疗效，本研究结果也与目前已经发表的相关临床研究一致。本次纳入的研究中，有5项研究报道了不良反应，但由于可能发生的样本量小，Meta分析结果显示差异无统计学意义(P＞0.05)，因此可能还需要更多的临床研究加以验证。