超声引导下射频消融治疗肝癌的疗效及血清CTC、HGF水平变化研究

朱莉敏，纪莉

陕西省咸阳市核工业二一五医院超声科，陕西 咸阳712000

肝癌是亚洲地区最常见的癌症之一，临床上以原发性肝癌居多，死亡率较高[1]。肝癌的发病原因复杂，可能与环境、家族史、乙肝、丙肝病毒等因素有关，近年来由于环境与生活习惯的影响，发患者数有逐年增加的趋势[2]。该病初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等症状，大多数患者确诊的时候已经进入中晚期，错过了做手术的最佳时期，临床以放疗、化疗、中药治疗及手术治疗等综合治疗为主[3-4]。射频消融治疗是一种将电极引入病灶部位，发射射频波，使得肿瘤细胞局部温度升高，从而引起病理细胞组织变性坏死，而达到治疗疾病的方法。超声引导定位准确，能够有效辨别病灶区域的面积和深度，减轻对周围的其他组织的损伤，疗效更好[5]。本研究采用超声引导下射频消融治疗肝癌患者，分析其临床疗效及血清CTC、HGF水平变化，为肝癌的诊治和临床转归提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年10月在咸阳市核工业二一五医院住院治疗的肝癌患者82例。纳入标准：①符合肝癌诊断标准[6]；②既往无放疗或化疗史；③治疗依从性高；④年龄18～80岁；⑤无精神性疾病，可正常沟通交流；⑥资料完整且真实准确。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②免疫系统缺陷；③心、肾等严重器质性疾病；④近2个月有重大外科手术史；⑤严重局部或全身性感染。采用随机数表法分为对照组(40例)和观察组(42例)。两组患者的基本资料有均衡性(P＞0.05)。见表1。入组患者或其家属均已签署知情同意书，且本研究已经医院伦理委员会审核批准。

表1 两组患者的基本资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的基本资料比较[±s，例(%)]

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1.2 治疗方法 对照组给予经肝动脉栓塞化疗术治疗，对肝左右动脉、肝固有动脉及肝总动脉进行造影，确定肿瘤的供血动脉。在腹股沟下方约2 cm处穿刺，局部麻醉后，通过动脉置管的方法将导管插入肝动脉，将500 mg/m2的5-氟尿嘧啶(齐鲁制药有限公司，批准文号H37021281)和130 mg/m2的奥沙利铂(山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号H20123344)化疗药物和栓塞剂混合在一起，经导管注入到肿瘤供血靶动脉进行栓塞。治疗间隔1个月，共治疗3次。观察组给予超声引导下射频消融治疗，穿刺前采用超声对病灶部位进行精准定位，之后在病灶区域进行局部麻醉，根据患者肿瘤的形态、大小等，设置射频消融等相关参数，在超声的引导下，通过重叠、交叉及多点的消融方法，在病灶区域精准插入射频针，发射射频波，使得肿瘤细胞周围局部升温，癌细胞变性脱水坏死，最终达到治疗效果，治疗1次。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 ①临床疗效评估[3]：完全缓解(CR)，治疗后经MRI检查肿瘤病灶完全消失，无新病灶产生；部分缓解(PR)，病灶体积缩小＞50%；稳定(SD)，肿瘤体积缩小25%～50%；进展(PD)：肿瘤病灶缩小在25%以下或增加大于20%。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。②血清CTC、HGF水平：患者治疗前和治疗1个月后空腹静脉取血5 mL置于抗凝管中，根据化学发光微粒子免疫分析法(chemiluminescence microparticle immuno assay，CMIA)方法进行肿瘤细胞的富集，循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)鉴别试剂盒购自泰州赛特生物医药科技有限公司，采用荧光原位杂交技术(fluoresceence in situ hybridization，FISH)原理进行肿瘤细胞的鉴别，检测外周血中CTC数。③肝细胞功能的变化：患者治疗前、治疗1个月后清晨空腹静脉取血5 mL，3 000 r/min离心8 min，取上清液进行检测，使用迈瑞MR-96A全自动生化分析仪(南京贝登医疗股份有限公司)，检测天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)以及血清总胆红素(serum total bilirubin determination，TBIL)水平。④并发症情况：观察并记录两组患者治疗过程中的并发症发生情况，⑤治疗1年后进行随访，记录并统计两组患者1年内复发情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计分析数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组内比较行配对样本t检验，组间比较行独立样本t检验；计数资料组间比较采用连续性校正χ2检验或χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为85.71%，明显高于对照组的65.00%，差异有统计学意义(χ2=4.767，P=0.029＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的血清CTC、HGF水平比较 治疗后，观察组患者的CTC、HGF水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清CTC、HGF水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的血清CTC、HGF水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.3 两组患者治疗前后的肝功能比较 治疗后，观察组患者的ALT、AST、TBIL水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

2.4 两组患者的并发症比较 治疗过程中，观察组患者的并发症发生率为4.76%，明显低于对照组的20.00%，差异有统计学意义(χ2=4.443，P=0.035＜0.05)，见表5。

2.5 两组患者1年复发率比较 随访1年内，观察组患者出现3例复发，复发率为7.14%，对照组出现6例复发，复发率为15.00%，两组患者的1年复发率比较差异无统计学意义(连续性校正χ2=0.615，P=0.433＞0.05)。

表4 两组患者治疗前后的肝功能比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的肝功能比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

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表5 两组患者的并发症比较(例)

3 讨论

中国肝癌患者数量较多，且随着生活方式的改变，患者群体有年轻化的趋势。肝癌的外科治疗是患者获得长期生存最重要的手段，但这些方法对其肝脏组织损伤较大，且效果并不理想[7]。因此如何选取有效的治疗方法、延长患者的生存期成为越来越多科研工作者关注的重点[8]。

李柱等[9]对80例肝癌患者行94次超声引导下射频消融治疗，共处理102个病灶，完全消融病灶84例，治疗有效率达82.35%。本研究中观察组患者采取超声引导下射频消融治疗后总有效率为85.71%，明显高于对照组的65.00%，可见射频消融治疗肝癌疗效较经肝动脉栓塞化疗术显著。分析可能的原因：超声引导下射频消融对不能手术切除的肝癌，采用物理方法，对肿瘤组织局部加温，杀灭癌细胞。恶性肿瘤组织耐热性下降，局部温度达到42℃以上肿瘤细胞就会死亡。治疗过程中，超声引导可以准确知道病灶的位置，观察病灶与周围组织的关系，精准地将探针插入病灶区域，利用射频放电，使局部温度达到50℃～90℃，使癌细胞产生脱水固化坏死，肿瘤组织周围血管壁损伤，血栓形成、终止血供，使病灶组织缺血性变性和坏死，达到治疗目的[10]。研究发现两组患者治疗前的CTC、HGF水平差异无统计学意义，治疗后观察组的CTC、HGF水平明显低于对照组，可能是CTC是从肿瘤上脱落并进入循环系统的癌细胞，与肿瘤本身一样，是高度异质性的，一些CTC有能力产生新的肿瘤，而另一些则没有；一些表现出癌症干细胞的特性，而另一些则不是，其增加病灶转移的风险，指示远端是否存在肿瘤[11]。HGF水平是一种可调节多种细胞生长、运动和形态发生的多功能因子，可刺激肝细胞的增殖，HGF可以刺激干细胞的生长，还能促进其他细胞和黏膜的生长，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用[12]。另外，本研究发现治疗前两组患者治疗后ALT、AST、TBIL水平均降低，且观察组上述指标均低于对照组，提示超声引导下射频消融治疗肝癌对肝脏组织的损伤较小，有助于患者术后肝功能的恢复。部分患者开放式手术肝脏切除过程中，需经肝门阻断，致使肝脏供血、供氧受到影响，导致患者肝脏受损而增加其对肝功能的影响。BIRSEN等[13]统计了1996—2012年共910例肝癌患者的资料，发现射频消融术后并发症的发生率为4%；梁勇等[14]研究发现，射频消融术治疗肝癌，其术后并发症发生率为7.9%。本研究中观察组患者的并发症发生率为4.76%，明显低于对照组的20.00%。分析可能的原因是超声引导下射频消融治疗肝癌，采用超声精准定位，经皮将射频针精准刺入肿瘤，用物理热消融能量直接损毁组织，在尽量保留组织功能的同时又可以反复进行局部复发及转移癌灶的消融治疗，没有药物毒副作用，对患者的创伤轻、恢复快，术后并发症少[15]。同时，邱泽成等[16]发现，采用射频消融术治疗的肝癌患者，其12个月的复发率为15.38%。本研究中，观察组患者术后1年的复发率为7.14%，与对照组15.00%的复发率相比低，分析可能的原因是射频消融治疗是一种微创手术，对机体损伤较小，同时在超声的引导下，将电极插入不可切除的肝脏病变中，电能通过电极传递到病灶，在电极周围的细胞内产生热量，并在消融边缘进行实时温度监测，以确保病灶区域所有细胞及周围边缘被加热超过致死阀值，从而降低肿瘤复发率。但本研究中观察组与对照组患者的1年复发率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与此次研究纳入样本量较少、随访时间较短有关。

综上所述，超声引导下射频消融治疗肝癌可以有效杀死肿瘤细胞，消除肿瘤病灶，疗效显著，血清CTC、HGF水平降低，减少肿瘤侵袭、复发的风险，减少对肝组织的损伤，改善肝功能，安全性高。本研究缺陷在于纳入样本量较少且随访时间较短，对于后续超声引导下射频消融治疗肝癌患者的复发率情况尚不明确，今后需进一步分析研究。