伴黑质超声异常的副肿瘤性僵人综合征1 例报道

唐 晶 赵丽丽 张 硕 姜立刚

吉林医药学院附属医院，吉林 吉林132013

僵人综合征（stiff-person syndrone，SPS）于1956年由MOERSCH学者首次描述并报道，属中枢神经系统自身免疫性疾病引起的一种以下肢肌肉过度收缩和发作性躯干肌、束脊肌、颈脊旁肌、腹部肌肉强直伴疼痛，肌肉僵硬时明显影响患者主动运动为主要特征的临床罕见病［1］。本病病因尚不完全清楚，目前认为其发病机制可能是在遗传易感性的基础上病毒感染所诱发的自身免疫反应。这个基础是指人白细胞抗原的遗传易感性，研究报道70%的SPS 患者中存在DQB1*0201 和DRB1*0301 等位基因，而对照组仅有37%［2］。另有研究表明多种抗原参与SPS 的发生，主要的6种抗原包括GAD65、γ-氨基丁酸受体、甘氨酸受体α1 亚基、二肽基肽酶样蛋白、两性蛋白（Amphiphysin）和乔韦蛋白（Gephyrin）。相对应的SPS的自身抗体分为2类：（1）细胞表面抗体，包括γ-氨基丁酸受体A抗体（anti-GABAAR）、甘氨酸受体抗体（anti-GlyR）；（2）细胞内抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体（anti-GAD）、两性蛋白抗体（anti-amphiphysin）、桥尾蛋白抗体（anti-gephyrin）、γ-氨基丁酸受体A 相关蛋白抗体（anti-GABAAP）、甘氨酸转运体2 抗体（anti-GlyT2）。60%～80%的 典 型SPS 患 者 血 清GAD65 抗体浓度会显著升高［3-5］。GAD65 特异性T细胞会与主要的DNA 结合蛋白人巨细胞病毒（hu⁃mancytomegalovirus，HCMV）肽发生交叉反应［6］。而患者肢体痉挛是由于自身抗体改变GABA能神经元的抑制作用而导致的α运动神经元持续激动所致。SPS 患者血清或脑脊液中抗谷氨酸脱羧酶65（抗GAD65）自身抗体阳性，可用于支持诊断［7-8］。副肿瘤型SPS 患者发生率＜10%，通常伴Amphiphysin 抗体阳性常出现在副肿瘤型SPS患者中，但发生率＜10%［9］。苯二氮类药物及肌松药物对其治疗有效［10］。由于本病肌肉受累程度不一，临床表现各异，故早期难以诊断，较容易误诊［11］。现报道1例吉林医药学院附属医院神经内科二疗区收治的SPS患者，同时结合近年文献进行复习。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者女，71 岁，退休工人，主因“发作性左下肢肌肉抽痛伴僵硬15 d 加重1 d”于2020-07-15急诊入院。患者15 d前无明显诱因出现发作性左下肢肌肉抽搐，抽搐时有难以忍受的剧烈疼痛，疼痛呈刀割样，撕裂样，伴小腿肌肉僵硬感，同时累及躯干肌肉及腹部肌肉僵硬感，抽搐时也伴面色苍白、出冷汗等植物神经症状。每次发作持续时间20～30 min，3～5 次/d，症状缓解后出现左下肢无力感，行走时有过2～3次跌倒。无头晕及头痛，无视物双影及视物旋转，无舌咬伤、意识丧失及尿便障碍。无呼吸困难及胸腰束带感。当时未在意，未给予任何治疗。1 d前上述症状加重，左下肢发作性抽搐僵硬感次数明显增加，撕裂样疼痛明显，并伴腹部肌肉及腰部束脊肌肌肉僵硬感疼痛，家人搀扶行走时走路艰难。曾就诊于外院，诊断为癫痫症，口服卡马西平（剂量不详）后症状无任何缓解，为求进一步诊治来我院就诊，急诊以“左下肢无力原因待查”收入院治疗。病程中无发冷及发热，无视物旋转及视物双影，无饮水呛咳及吞咽困难，无发热及呕吐，无言语障碍及意识障碍，饮食尚可，睡眠欠佳，二便正常。既往高血压史20 余年（平素血压收缩压最高波动在210～220 mmHg，舒张压最高波动在100～120 mmHg，现口服缬沙坦胶囊80 mg，1次/d，服药后未监测血压，血压控制情况不详）。既往2 型糖尿病病史20余年（平素空腹血糖最高15.0 mmol/L，餐后2 h血糖最高22.0 mmol/L，现应用优泌乐50R 早14 U，晚14 U；二甲双胍缓释片0.5 g早晚各1片口服，经胰岛素治疗及服用二甲双胍缓释片后空腹血糖控制在7.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8.0～12.0 mmol/L）。10 a前“非典型脑膜瘤”病史，行“伽马刀”手术治疗。3 a 前因右侧股骨头无菌性坏死行股骨头置换术。脑梗死病史4 a（未遗留后遗症，一直口服拜阿司匹林片100 mg，1次/d）。体格检查：内科系统体格检查无异常；神经系统体格检查：神志清楚，言语流利，脑神经体格检查未见异常。除左下肢肌张力增高（触摸肌肉硬度僵硬、被动运动对抗阻力增高），左侧膝腱反射及跟腱反射亢进、腹壁反射消失外余未见其他神经系统定位体征。

1.2 实验室检查 血常规、凝血四项、输血三项、乙型肝炎两对半定量、血浆D-二聚体、免疫五项、抗环瓜氨酸肽抗体测定、抗角蛋白抗体、抗核抗体（ANA）、甲功五项、肝功能、肾功能、离子、心肌酶谱、同型半胱氨酸，均在正常范围。空腹血糖9.90 mmol/L；糖化血红蛋白7.8%；风湿三项：超敏C 反应蛋白6.4 mg/L（0.1～5.0 mg/L），抗链球菌溶血素“O”36.7 IU/mL（0～200.0 IU/mL），红细胞沉降率40.0 mm/h（0～20.0 mm/h）；副肿瘤性神经综合征抗体谱（11 项）：抗-HuD（ANNAl）－－、抗Yo（PCA-1）－、抗Ri（AN⁃NA2）－、抗CV2－、抗-Amphiphysin－、抗Ma1－、抗Ma2－、抗-SOX1－、抗-Tr（DNER）－、抗-Zic4－、抗GAD65 ＋；多肿瘤标志物11 项：甲胎蛋白（AFP）＞500.0 ng/mL（0～10.0）、细胞角蛋白19 片段（CY⁃FRA21-1）9.2 ng/mL（0～3.3）。

表1 本例患者实验室抗体检验Table1 Laboratory antibody testing of the patient

1.3 影像学检查 头部CT示右侧顶叶片状低密度，考虑为软化灶。双侧基底节、放射冠区可见多发点状低密度改变。头部MRI 平扫示，右侧顶叶片异常信号，T1低信号，T2等信号，为软化灶。双侧基底节及放射冠多发点状长T1、长T2异常信号。腰椎MRI 示L1-5椎体骨质增生、L4-5及L5～S1椎间盘膨出及L4-5间盘脱出（左侧型），脊髓未见异常信号。椎体及椎管未见占位性病变。上腹部CT平扫示，肝脏多发异常密度影，建议MRI 平扫+增强扫描；胆囊小结石（图1）。上腹部增强CT示肝右叶后段下段多发富血供占位性病变，考虑多发结节性肝细胞癌，伴门静脉右支瘤栓形成，请结合临床；肝右叶后上段异常强化病变及右叶后下段未见强化病灶，建议行MRI检查；腹主动脉左旁肾动脉水平淋巴结改变；胆囊小结石；右肾小囊肿及左肾小脂肪瘤。

1.4 神经电生理 颈部血管超声示，双侧颈动脉内中膜不均匀增厚伴斑块形成（多发）、双侧椎动脉椎间段血流频谱呈高阻改变、右侧锁骨下动脉斑块形成（单发）。脑电图示正常范围脑电图。黑质超声示经颞窗黑质检查中脑结构显示清晰，第三脑室宽2.4 mm，双侧侧脑室黑质区可见散在点状、细线状稍强回声，超声提示黑质区回声Ⅱ级。肌电图示多发性周围神经损害，运动感觉均受累；针电极提示静息状态下可见正常运动电位单元，被动运动后可见大量运动单位电位，给予地西泮注射后呈静息状态下运动单位电位发放减弱，未见MUP增宽或缩窄，未见自发及纤颤电位。

图1 上腹部CT平扫Figure 1 Plain CT scan of the upper abdomen

图2 上腹部CT增强动脉期Figure 2 Upper abdominal CT enhanced arterial phase

图3 上腹部CT增强静脉期Figure 3 Upper abdominal CT enhanced venous phase

图4 上腹部CT增强门脉期Figure 4 Upper abdominal CT enhanced portal phase

图5 患者黑质超声Figure 5 Patient substantia nigra ultrasound

1.5 临床治疗及随访 入院后依据临床症状、体征、肌电图及抗谷氨酸脱羧酶（抗GAD65）自身抗体检测结果临床诊断为僵人综合征（SPS），给予苯二氮类药物劳拉西泮片（罗拉）0.5 mg，qd（海南大西洋制药厂有限公司H20171288）；巴氯芬（枢芬）10 mg，tid（福安药业集团宁波天衡制药有限公司H19980103）；普瑞巴林胶囊（乐瑞卡）75 mg，qd（辉瑞制药有限公司J20160021）。经以上3 种药物口服治疗后症状明显改善，左下肢肌肉僵硬、抽搐及疼痛症状消失，无需家人搀扶，可独立行走，体格检查示左下肢肌张力正常，腹壁反射存在，病理征阴性。治疗后复查肌电图持续性运动单位电位发放明显减少。患者出院后进行临床随访，自觉症状消失，治疗效果理想。

2 讨论

SPS 既往研究认为是少见病，近年来研究表明，SPS发病率1/100万，发病年龄为20～50岁，女性多于男性［12］。本病病因不清，目前研究认为其机制可能与自身免疫疾病、遗传学、病毒感染等相关。目前认为可能是在遗传易感性的基础上病毒感染诱发机体产生自身免疫反应，导致中枢神经系统γ-氨基丁酸与甘氨酸这两大抑制性神经递质传导通路障碍，儿茶酚胺系统与GABA系统失衡，脊髓运动神经元兴奋性持续增高，进而使主动肌和拮抗肌同时受累［13-16］。临床表现常见躯干及四肢肌肉持续性或波动性僵硬，颈部、腰部及腹部肌肉也可出现上述僵硬。SPS患者中约10%并发自身免疫性甲状腺疾病，20%伴发肿瘤，而多达30%～60%的病例伴发1型糖尿病［17-19］。SPS目前诊断尚无公认的诊断标准，主要依据临床表现、肌电图、抗GAD65 等自身免疫性抗体测定及地西泮治疗后的反应［20］。其中在SPS的诊断及鉴别诊断中起关键性作用的是肌电图。本病例临床表现（症状及体征）、神经电生理检查结果及对苯二氮类药物治疗后的反应符合SPS 的诊断，其中60%～80%典型的SPS患者GAD65 抗体（抗谷氨酸脱羧酶65 自身抗体）阳性［21-22］。本例患者的GAD65抗体为阳性。针对肿瘤性筛查，完善多肿瘤标志物，显示AFP显著升高。入院后上腹部CT平扫提示，肝脏多发异常密度影，因患者既往曾行右侧股骨头置换术，故未选择肝脏磁共振扫描。上腹部增强CT扫描后提示肝右叶后段下段多发富血供占位性病变，考虑多发结节性肝细胞癌，推测可能的机制与自身免疫相关。此外，GAD 抗体可通过破坏胰岛β细胞，从而并发糖尿病，本例患者的糖尿病史为20 a，近年来患者血糖控制欠佳，提示胰岛细胞功能衰退。同时本例患者合并黑质超声异常，既往研究报道少见，可能是由于GAD 的功能被GAD-ab破坏，导致基底神经节核团间的主要神经递质失衡，谷氨酸含量增加，从而导致黑质超声异常，但临床症状不符合帕金森病的诊断，易误诊甚至漏诊，故早期诊断困难［23-24］。本病需与风湿免疫性疾病中的强直性脊柱炎、纤维肌痛、先天性肌强直、破伤风、锥体外系等疾病相鉴别［25］。该患者入院后给予临床上首选的苯二氮类药物劳拉西泮进行治疗，同时给予肌肉松弛剂巴氯芬、神经病理性疼痛药物普瑞巴林治疗后患者临床症状明显改善，应用苯二氮类药物的机制可能是通过增加γ氨基丁酸引起的脊髓内突触前抑制，从而达到肌肉松弛的作用，改善患者临床症状［26］。巴氯芬属于GABA受体激动剂，通过刺激GA⁃BA受体抑制谷氨酸（兴奋性氨基酸）释放，抑制脊髓内的单突触反射和多突触反射，对神经肌肉间的冲动传递无任何影响，具有镇痛作用，也可以控制肌肉痉挛，从而使肌肉松弛，改善临床症状。而普瑞巴林作为新型钙离子通道调节剂，其属于非γ氨基丁酸受体激动剂，能够有效阻断电压依赖性钙通道，同时还能有效减少神经递质的释放，用于中枢神经痛及神经病理性疼痛的治疗，缓解痛性肌肉痉挛［27］。本病例合并肝脏恶性肿瘤，目前虽少有报道，但考虑与副肿瘤所致SPS具有相关性，具体机制尚不完全清楚，有待进一步研究，也建议本病例到肿瘤专科进一步治疗。对于病情严重者可给予免疫抑制剂，如丙种球蛋白、皮质类固醇激素及血浆置换等治疗可能有效［28-34］。

SPS是中枢神经系统少见病，本病例报道总结了伴黑质超声提示黑质区回声Ⅱ级改变同时合并肝脏恶性肿瘤的僵人综合征，从患者的临床表现、神经系统示位体征、辅助检查（腹部增强CT、肺部CT、肌电图、黑质超声、血清副肿瘤性神经综合征11 项）及治疗经过进行详细梳理，对提高神经系统罕见病的诊治具有重要的参考价值。