MPO-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎合并肉芽肿性血管炎临床分析

陈怡玮 彭 涛 刘 希 胡文涛 石 珂 王梦涵 李俊敏 卢 宏

郑州大学第一附属医院，河南 郑州450052

脑和脊髓肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymen⁃ingitis，HP）是一种罕见的以硬膜局部或弥漫增厚为主要特征的炎症性疾病，由MRI 检测到硬膜增厚或病理活检发现硬膜纤维化增厚与炎症细胞浸润所诊断，在病因上与感染、自身免疫性疾病、创伤和肿瘤有关或为无法查明原因的特发性［1］。受累部位在硬脑膜的肥厚性硬膜炎（HP）即称为肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）。抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性HCP 是HCP 患者中可检测到髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体（myeloperoxidase anti⁃neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）、蛋白酶3 抗中性粒细胞胞质抗体（protease 3 antineutro⁃phil cytoplasmic antibodies，PR3-ANCA）或与ANCA相关疾病并存的一类疾病［2］。肉芽肿性血管炎（granu⁃lomatosis with polyangiitis, GPA）是ANCA 相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）临床病理学中的一种类型，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，主要累及中小型血管［3］。现结合文献对郑州大学第一附属医院诊治的5例MPO-ANCA相关性HCP病例进行回顾性分析，为今后的临床诊断和治疗提供指导。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性收集2016-06—2020-06 在郑州大学第一附属医院神经内科住院治疗的MPO-ANCA相关性HCP合并GPA的5例患者。MPO-ANCA相关性HCP根据MRI及免疫学指标诊断［1］。GPA均符合Watts算法的诊断流程［4］，见图1。

图1 根据Watts算法对MPO-ANCA相关性HCP患者的诊断流程Figure 1 Diagnosis of MPO-ANCA-positive hypertrophic cranial pachymeningitis patients according to Watts’ algorithm

1.2 方法 收集临床资料，回顾性分析5 例MPO-ANCA 相关性HCP 患者的一般情况、临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗及预后。

2 结果

2.1 一般情况 5 例MPO-ANCA 相关性HCP 患者中男4 例，女1 例，发病年龄44～71 岁。5 例患者均否认既往有脑炎、颅脑外伤、恶性肿瘤、自身免疫病、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、梅毒等病史。其中病例1既往有结核性胸膜炎、结核性心包炎，病例3有糖尿病、白内障史。见表1。

2.2 临床表现 5 例患者均为亚急性或慢性起病，病程1 个月～3 a，发病前无明显诱因。以头痛起病者5 例（5/5），首次就诊伴脑神经受损者2 例（2/5）。病例3复发时出现视力、听力下降。所有患者无共济失调、脑膜刺激征。

2.3 实验室检查

2.3.1 一般检查：尿常规隐血阳性2例（2/5），24 h尿蛋白总量升高2 例（2/3）。所有患者传染病4 项（乙肝、丙肝、艾滋、梅毒）、肿瘤标志物无异常。

2.3.2 免疫学检查：p-ANCA 阳性5 例（5/5），MPOANCA 浓度升高5 例（5/5）。c-ANCA 均为阴性，PR3-ANCA 均正常。例2 血清IgG4 浓度升高（＞2.41 RU/mL）。ESR 升高3 例，缺失2 例（3/3），CRP 升高5例（5/5）。

2.3.3 脑脊液检查：脑脊液压力缺失2 例，其余正常。脑脊液蛋白阳性3例，缺失1例（3/4）。白细胞计数升高1 例，缺失1 例（1/4）。脑脊液结核、细菌、病毒、真菌、寄生虫、肿瘤检查均无异常。脑脊液电泳：脑脊液IgG浓度、24 h脑脊液IgG合成率升高3例，缺失2例（3/3）。IgG生成指数升高2例，缺失2例（2/3）。见表1。

2.4 影像学检查

2.4.1 颅脑MRI 平扫和增强扫描：不同部位的硬脑膜增厚并明显强化5例（5/5），鼻窦炎5例（5/5），乳突炎3例（3/5）。

2.4.2 胸部CT：肺部不同部位高密度影及胸膜增厚4例，缺失1例（4/4）。见表1、图2～6。

表1 5例MPO-ANCA相关性HCP临床资料Table 1 The clinical data of five cases with MPO-ANCA associated hypertrophic cranial pachymeningitis

图2 A：水平位T1WI 增强扫描示左侧额顶叶硬脑膜明显强化；B：左上颌窦黏膜增厚Figure 2 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in left frontal and parietal lobe of cerebral dura mater；B：The mucosa of left maxillary sinus thickening

2.5 治疗及预后 所有患者首次发病时均给予口服糖皮质激素治疗（60～250 mg/d），2 例（病例2、4）复发时给予静脉冲击甲泼尼龙（800～1 000 mg）治疗。因肺部感染，病例2在激素冲击3 d后改为静注人免疫球蛋白2.5 g冲击5 d。2例（病例2、5）复发后加用环磷酰胺治疗有效。病例3 初次发病时即使用糖皮质激素联用免疫抑制剂治疗，但仍出现2 次复发，且症状加重，从仅有头痛进展为视力、听力下降，增加糖皮质激素用量并替换免疫抑制剂后症状得以控制。见表1。

3 讨论

图3 A：冠状位T1WI增强扫描示大脑镰及右侧小脑幕明显强化；B：双侧上颌窦黏膜增厚；C：胸部CT示双肺下叶条索状云絮状高密度影，双侧胸膜局限性增厚Figure 3 A：Coronal MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in cerebral falx and right tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral maxillary sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed reticular pattern in inferior lobe of bilateral lungs and thickening locally in bilateral pleura

图4 A：矢状位T1WI增强扫描示大脑镰及小脑幕明显强化；B：双侧上颌窦黏膜增厚；C：胸部CT示双肺中下叶斑片状结节状高密度影，右侧胸膜局限性增厚Figure 4 A：Sagittal MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in cerebral falx and tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral maxillary sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed patchy and nodular hyperdense in middle and lower lobe of bilateral lungs and thickening locally in right pleura

图5 A：水平位T1WI增强扫描示双侧额颞部、大脑镰前部硬脑膜明显强化；B：双侧筛窦黏膜增厚，左侧乳突内高信号；C：胸部CT示双肺下叶条索状云絮状高密度影Figure 5 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in bilateral frontal and temporal lobe of cerebral dura mater；B：The mucosa of bilateral ethmoidal sinuses thickening and left mastoid process hyperintensity；C：CT scan of the chest displayed reticular pattern in inferior lobe of bilateral lungs

图6 A：水平位T1WI增强扫描示右侧小脑幕明显强化；B：双侧筛窦黏膜增厚；C：胸部CT示右侧胸膜局限性增厚Figure 6 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in right tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral ethmoidal sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed thickening locally in bilateral pleura

HP是一种罕见的以硬膜局部或弥漫性增厚为主要特征的炎症性疾病，日本的一项流行病学调查中显示，其发病率仅为0.949/10万，性别比男∶女为1∶0.91，其中MPO-ANCA相关性HP占27.7%［2］。根据既往研究，HP 在GPA 患者中的患病率为0～3.3%［8］，82%的MPO-ANCA 相关性HP 患者合并GPA［9］。有研究认为MPO-ANCA 相关性HCP 是一种中枢神经系统局限性ANCA相关性血管炎［9］，是GPA或显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）的一种表现［10-12］。国内有专家认为中枢神经系统血管炎的诊断需要MRI及血管成像（MRA、CTA或DSA）的影像学证据［13］。本组5例MPO-ANCA相关性HCP患者颅脑MRI显示均有鼻窦炎，3例同时有乳突炎，除例1外，肺部CT均有不同部位的高密度影及胸膜增厚，2例尿常规隐血阳性、24 h尿蛋白总量升高，这些均为GPA的替代指标，根据Watts 算法［4］进行诊断，5 例均属于GPA，与YOKOSEKI［9］和SHIMOJIMA 等［11］报 告 一 致，提 示MPO-ANCA相关性HCP与GPA关系密切，可能是一种局限性的中枢神经系统GPA。在5 例患者的脑脊液检查中，3 例蛋白阳性，2 例IgG 生成指数升高。IgG 生成指数反映IgG 在颅内合成的情况，用于评估中枢神经系统免疫性疾病的进展，SHIMOJIMA 等［14］认为ANCA 相关性HCP 中的IgG 生成指数可能有助于评估疾病的活动情况。在免疫学指标方面，例5不仅血清p-ANCA 及MPO-ANCA 阳性，还有血清IgG4浓度升高，考虑可能有ANCA 及IgG4 重叠相关性HCP［15-17］，确诊需要进一步行硬脑膜活检。

GPA 是一种自身免疫性小血管炎，与ANCA 高度相关，主要累及上、下呼吸道及肾脏［18］。GPA相关中枢神经系统疾病产生机制如下：（1）肉芽肿组织可从眼眶或鼻窦的相邻病灶直接侵入颅内神经系统；（2）肉芽肿组织可从上呼吸道转移到颅内神经系统；（3）血管炎可能影响颅内血管，且有30%的病例可能是由以上3种机制联合引起［19］。若不早期干预治疗，局限性疾病有向全身进展的风险［9］，可能引起失明、动脉瘤、肾功能不全等更为严重的后果［20］。而综合既往病例报告［2,10,21-25］及此5 例病例可知，大多数ANCA 相关性HCP 仅以亚急性或慢性头痛起病，伴或不伴脑神经受累及小脑症状，具有一定的隐匿性，需结合MRI增强扫描和实验室检查结果进行临床诊断，必要时行硬脑膜活检。因此早期识别、早期诊断、早期治疗尤为重要。

HP 在治疗上主要给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗［2］，而对于中枢神经系统受累的GPA，比起单一使用糖皮质激素，早期联合应用环磷酰胺或利妥昔单抗与糖皮质激素，可以更好地控制疾病的进展［26-27］。HAHN等［28］认为静脉给予环磷酰胺可以长期改善HCP患者症状。有2例使用甲氨蝶呤联合激素治疗的病案报告提示，甲氨蝶呤可以控制MPO-ANCA 相关性HP 合并GPA 的疾病活动，且不良反应小［29］。而对于难治性HP 使用丙种球蛋白或利妥昔单抗可能有效［30］。本组5例MPO-ANCA相关性HCP 患者均给予激素治疗，3 例同时给予免疫抑制剂治疗，例2 因肺部感染改为丙种球蛋白冲击治疗。5 例患者治疗后症状均好转，复查实验室指标回落，但激素减量后4 例复发。例3 初次发病时IgG 生成指数升高，应用糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗后仍复发2 次，且症状加重，与SHIMOJIMA 等［14］对IgG 生 成 指 数 的 推 测 相 符。结合既往文献［2,10,21-25］，提示本病作为一种自身免疫性疾病，易复发，预后不佳，需要更慎重调整糖皮质激素用量，同时早期联合应用免疫抑制剂。

MPO-ANCA相关性HCP合并GPA发病率低，可能是一种局限性的中枢神经系统GPA，可伴鼻窦炎、乳突炎或尿常规异常，需结合血清免疫学等实验室指标、MRI增强扫描、肺部CT在疾病早期明确诊断，并应用糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗，避免疾病向全身型进展，改善患者预后。