儿童难治性细菌性脑膜炎临床分析

李栋方 邓巧儿 何展文 唐丹霞 孙 怡 罗向阳

中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州510120

细菌性脑膜炎（bacterial meningitis）又称化脓性脑膜炎（purulent meningitis），是儿科常见的危重症神经疾病，由各种病原菌对宿主脑膜、蛛网膜下腔、脑实质、脑血管的直接侵袭以及宿主的免疫反应的综合结果。在正常的生理情况下，中枢神经系统因为有血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，发生感染的概率明显低于身体其他部位。由于婴幼儿血脑屏障发育的不完善以及中枢神经系统的免疫功能低下，对炎症的局限能力差，使中枢神经系统发生感染的机会明显增加，特别是新生儿时期［1-3］。细菌性脑膜炎具有起病急、发展快、病情重的临床特点，尽管现代医疗技术日新月异，细菌性脑膜炎的预后不良发生率依然很高，严重影响患儿的生活质量，而且全球范围内细菌性脑膜炎仍是新生儿和儿童高病死率的重要原因之一［3-4］。细菌性脑膜炎的发病率及致残率在中枢神经系统疾病中均居于前位，发展中国家新生儿细菌性脑膜炎发病率为0.08%～0.6%，病死率为40%～58%；发达国家新生儿细菌性脑膜炎的发病率约为0.03%，其中高达50%患儿会出现神经功能受损，25%有严重残疾；而儿童细菌性脑膜炎若治疗不及时其病死率可高达50%，出现后遗症的概率为12.3%～35.3%［7-8］。细菌性脑膜炎常见的神经系统后遗症为听力损伤、智力倒退、反复惊厥、精神运动发育迟缓等［5，8］。近年因抗生素的广泛使用，多数患儿在确诊前已经不规律使用抗生素导致出现耐药，病原菌培养阳性率低导致临床表现不典型，使临床医生在临床诊断及选择针对病原菌的抗生素治疗等方面存在困难；也有部分细菌性脑膜炎患儿起病后未及时就诊或症状不典型而误诊。细菌性脑膜炎一直被广泛重视，但对于导致难治性细菌性脑膜炎不良预后的免疫因素、停用抗生素标准及总体治疗方案尚无一致性意见。本研究拟通过回顾性分析儿童难治性细菌性脑膜炎的资料，总结儿童难治性细菌性脑膜炎的诊治特点，以期提高细菌性脑膜炎的诊治经验。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 收集中山大学孙逸仙纪念医院2008-03—2018-02 确诊为细菌性脑膜炎［9］且符合小儿难治性细菌性脑膜炎相关诊断标准［10-11］的患儿为研究对象。难治性细菌性脑膜炎患儿入组及排除标准：（1）符合细菌性脑膜炎的诊断标准；（2）符合以下一项或多项标准的患儿：①严重的意识障碍（长时间昏迷）；②不同类型的脑疝；③长时间或反复抽搐；④头部影像学检查提示脑实质异常；⑤存在并发症，如硬膜下积液、脑积水等；⑥死亡或后遗症，如继发性癫痫、脑神经损害、精神运动发育迟滞等；⑦根据常规治疗方案（除由院内感染或潜在疾病引起的延长疗程外）治疗＞3 周；⑧不明原因的反复复发颅内感染；（3）排除存在其他中枢神经系统疾病的病例，或并发其他类型颅内感染的病例。

1.2 方法 排除重复入院及临床资料不全病例后，最终纳入本研究31 例，对其资料进行回顾性分析。采集患儿发病年龄、性别、胎龄、出生时孕母产式、临床症状及体征、治疗情况、病情恢复等资料；收集患儿的脑脊液检查结果、血淋巴细胞亚群、血常规、C反应蛋白（CRP）和治疗，以及采用Glasgow 临床结局评分（Glasgow outcome score，GOS）［12］评估出院时及随访起病后1 a 的临床情况。31 例患儿中男女比例为2.44∶1；多数出生时以足月、顺产、正常出生体质量儿为主；以11 个月为发病高峰；发病年龄为（14.13±30.34）周；住院时间为（58.42±16.96）d；临床表现主要是发热（83.9%）和抽搐（58.1%），发热（11.77±13）d；最高体温（38.44±0.88）℃；发病24 h内开始使用抗生素占83.88%；使用抗生素的时间（58.10±20.53）d；抗生素治疗的开始使用药物为头孢三代/青霉素类占64.52%；在抗生素治疗的基础上，以丙球联用激素治疗为主占54.84%，单用丙球占25.8%，单用激素占12.9%；发病后1 a成功随访23例，预后不良率高（69.57%）。

1.3 统计学方法 采用R 统计软件完善数据的统计，计量资料统计描述用均数±标准差（±s）表示；计数资料统计描述用频数以及构成比表示。单因素分析时如计量资料符合正态分布时采用t检验，不满足条件时使用Wilcoxon 秩和检验；计数资料采用卡方检验或Fisher 精确检验。双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外周血淋巴细胞亚群检查 见表1。

表1 外周血淋巴细胞亚群结果Table 1 Result of lymphocyte subset with blood

2.2 脑脊液检查 见表2。

2.3 免疫治疗对短期预后的影响 根据出院时的转归情况按GOS分类（评分5分者为预后良好组，1～4分者为预后不良组），预后良好组15 例，预后不良组16 例，按免疫治疗的使用情况，2 组患儿在应用抗生素治疗的基础上，以表4 所列的4 个情况进行比较，结果示4 种处理方式对短期预后结局差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 免疫治疗对起病后1 a（远期）预后的影响 起病后1 a成功随访23例。以GOS作评分标准分为预后良好组（7例）和预后不良组（16例），2组患儿在应用抗生素治疗的基础上以表5 所列的4 个情况进行比较，4种处理方式对远期预后结局差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 入院和出院时的脑脊液检查结果Table 2 Result of Cerebrospinal fluid examination with in and out

表3 免疫治疗处理方式的短期预后结局比较Table 3 Comparison of short-term prognosis outcomes of immunotherapy treatment

表4 免疫治疗处理方式的远期预后结局比较Table 4 Comparison of long-term prognosis outcomes of immunotherapy treatment

3 讨论

3.1 血淋巴细胞亚群的检查对儿童细菌性脑膜炎诊治的意义 在清除感染过程中体液免疫和细胞免疫均起极其重要的作用［13-15］，T细胞具有保护中枢神经系统的功能，对细菌性脑膜炎的治疗起关键作用［12］。CDl9+是B 细胞的特异性标志，本研究中患儿的外周血淋巴细胞亚群结果提示，非T细胞免疫包括CD19、CD20、NK 异常率均＞50%，而CD19+（B）升高异常占58.33%，下降占20.24%，总体异常率高（78.57%），提示在细菌感染后患儿外周血出现体液免疫紊乱。目前国内外对淋巴细胞亚群变化与细菌性脑膜炎关系研究的报道很少，需进一步完善免疫功能检查以加强其对细菌性脑膜炎治疗的免疫指导作用，尤其是对于病程长、病情复杂的患儿。

3.2 抗生素使用时间 目前国内外尚无统一针对细菌性脑膜炎患儿停用抗生素的标准，国外多数指南按照脑脊液细菌培养结果的菌种决定首选抗生素，疗程一般7～21 d；若脑脊液细菌培养为阴性，则根据各地区自行规定的指南按实际临床情况进行治疗［16］。国内则普遍以症状消失、退热＞1周、脑脊液细胞数＜20×106个/L且均为单核细胞、蛋白及糖量恢复正常作为停抗生素指征（1995年）［9］。临床常出现临床症状好转但尚未符合上述停药指征，临床医生还是会继续抗生素治疗直至达到停药标准，因此导致出现抗生素使用时间过长的情况，而长时间使用可能增加抗生素的不良反应和耐药菌株的产生。2018年国内有学者［17］提出应适度放宽标准并建议完成正规抗感染治疗疗程并退热＞1周、急性期症状消失、脑脊液白细胞≤28×106个/L、脑脊液糖＞1.75 mmol/L、蛋白＜0.68 g/L、停药观察3～5 d、临床无反复即可出院随访。研究提出新的停用抗生素共识并建议症状消失、退热＞1 周、脑脊液细胞数＜20×106个/L 且均为单核细胞、蛋白＜1 g/L、糖量＞2 mmol/L 可观察停抗生素，但需密切随访。

本研究中病例均按照指南规范使用抗生素并最终实现停药，随访1 a内均未发现细菌性脑膜炎复发情况。本研究中病例出院时脑脊液蛋白（1.04±1.11）g/L、葡萄糖（2.65±0.95）mmol/L、白细胞（25.7±30.3）×106个/L，对照1995 年或2019 年的抗生素停用标准，分别只有12.9%（4/31）和32.2%（10/31）的患儿符合上述的停药标准，这也说明现行标准与临床实际应用存在矛盾。结合临床工作经验，患儿停用抗生素的标准应适度放宽脑脊液各项的指标范围，当患儿按照指南应用抗生素足够时间后，当其脑脊液蛋白≤（1.04±1.11）g/L，葡萄糖≥（2.65±0.95）mmol/L，白细胞≤28×106个/L，应考虑是否停抗生素，关键要前后对比、综合评估患儿病情。临床决定患儿是否停用抗生素，应从临床症状、脑脊液情况、炎症指标、免疫指标、影像学、治疗方法、并发症等多因素综合考虑。

3.3 免疫治疗对难治性细菌性脑膜炎预后的影响免疫治疗旨在减少全身性炎症并预防由细菌性脑膜炎引起的永久性损伤［18-20］。皮质类固醇是免疫治疗最常用药物，其中以地塞米松最为常用。目前细菌性脑膜炎患者应否使用激素治疗仍争议不断。一方面，细菌性脑膜炎的致病菌细胞膜及细胞壁产物对巨噬细胞、上皮细胞产生刺激，从而造成炎性反应，使血脑屏障受损，致患儿出现脑水肿、颅内压升高等症状，最终降低脑血流量；另一方面，使用抗生素治疗可破坏细菌的细胞膜，使其溶解，加重炎症的反应。而地塞米松则具有能够抑制巨噬细胞和上皮细胞活性的能力达到抗炎效果［21-23］。部分国外研究［24］指出，使用激素治疗的细菌性脑膜炎患儿能降低耳聋等后遗症的发生率及病死率，但部分研究则持相反意见，并指出若大剂量、长时间使用激素治疗，会增加患儿出现不良反应的机会，如骨质疏松、骨折、过敏反应、感染以及糖耐量减退等症状。目前国内外最新指南对于细菌性脑膜炎患儿肾上腺皮质激素治疗普遍建议只能短期使用2～4 d，新生儿则非常规使用，不恰当使用可能会影响患儿的恢复［25-26］。

静脉丙种球蛋白（IVIG）具有免疫替代和免疫调节双重作用，近年在临床上开始应用于细菌性脑膜炎［27-29］。研究表明输注丙种球蛋白后机体通过抗体的调理和中和作用将病原微生物清除，能抑制Fc 受体功能，抑制细胞因子、炎性递质释放和自身抗体产生从而减轻免疫损伤［30-32］。本研究中大部分病例使用激素和（或）丙种球蛋白治疗。免疫治疗对预后的影响在统计学上未见明显差异，可能是样本量小的缘故。但从上述的指南和临床经验来看，在细菌性脑膜炎早期使用激素和（或）丙种球蛋白的治疗以减少免疫反应损伤仍然是必要的。

儿童难治性细菌性脑膜炎常出现淋巴细胞亚群比例异常，提示存在免疫功能异常，临床应重视加强免疫方面的检查及治疗；临床决定患儿是否停用抗生素，应综合多因素考虑，个体化治疗，为患儿制定最佳停用抗生素时间点。应用免疫治疗能调节改善细菌性脑膜炎患儿体内免疫状态，但长期治疗效果仍待观察。