舍曲林联合重复经颅磁刺激对老年2 型糖尿病患者伴抑郁的疗效观察

李素军 李伟芳 杨 磊 李媛媛

郑州大学第一附属医院，河南 郑州450052

随着人们生活水平的提高，糖尿病在我国人群中的患病率逐年提高，达9.7%，特别是近年我国人口老龄化加速，老年人群中糖尿的年发率病达9.9‰，老年人群糖尿病和糖尿病前期的患者率达30.58%［1］，给社会、经济、家庭、个人带来沉重的负担［2］，因此关注老年糖尿病患者的治疗非常重要。由于医学的不断发展和进步，生物—心理—社会医学模式被越来越多的学者认可，糖尿病作为一种心身疾病，心理因素与生物学因素在其发病、治疗、进展和预后中有非常重要的作用，在关注糖尿病患者生物学症状的同时，也要关注患者的心理学症状，特别是与抑郁症的共病，往往造成预后不佳［3］。流行病学调查显示，1 型和2型糖尿病患者抑郁症的发病率较全球一般人口高2倍以上，据估计全世界1/5～1/3的糖尿病患者共病抑郁症［4］，特别是老年糖尿病患者的抑郁症共病率更高。调查显示，老年糖尿病患者中度抑郁症状的发生率为53.3%，重度抑郁症状的发生率为17.9%，同时糖尿病共病抑郁症与治疗依从性差、自我护理能力下降、并发症增加、血糖控制不佳等有关，导致患者出现更差的生活质量，增加了残疾的发生率和医疗花费，对患者发病率和病死率产生了不利的影响［5-7］。

目前糖尿病共病抑郁症的治疗现状并不令人满意，存在治疗率不高、治疗效果不佳的问题，在大多数糖尿病治疗指南、研究中缺少对老年糖尿病患者并发抑郁症的指导，对老年糖尿病并发抑郁症患者的治疗方法研究更少［3］。目前临床应用舍曲林治疗糖尿病伴抑郁较多，但有一定的局限性，部分患者需要大剂量或联合用药，往往带来药物不良反应和经济负担的增加，减少了患者治疗的依从性［8］。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种辅助物理治疗手段，无创、无痛苦，患者接受程度好，对抑郁症有确切的效果［9］。本研究应用对照研究分析舍曲林联合重复经颅磁刺激对老年2型糖尿病患者抑郁情绪、药物治疗依从性和自我管理能力的效果，为患者的治疗提供更多的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017-05—2020-08 就诊于郑州大学第一附属医院老年内分泌科老年2 型糖尿病伴抑郁患者120例，根据抛硬币法随机分为舍曲林联合重复经颅磁刺激组（联合组）和舍曲林单药治疗组（单药组）各60例。最终107例完成8周的随访，其中联合组53 例，男28 例，女25 例，年龄60～69（64.43±2.95）岁，吸烟15例，受教育年限6～19（10.89±3.83）a，糖尿病病程1～10（5.27±1.89）a，糖化血红蛋白6.2～9.8（7.99±1.02）%，抑郁症病程1～11（5.21±1.87）月，脱落7 例。单药组54 例，男24 例，女30 例，年龄60～69（63.80±2.74）岁，吸烟15 例，受教育年限6～18（11.72±3.62）a，糖尿病病程0.5～9（5.43±1.88）a，糖化血红蛋白6.3～9.1（7.94±0.80）%，抑郁症病程2～9（5.38±1.79）月，脱落6例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过郑州大学第一附属医院医学科研伦理委员会的审核及批准，所有受试者均了解本研究的内容及过程，并知情同意。

1.2 入组标准 （1）根据美国糖尿病协会诊断标准诊断为2 型糖尿病，满足下列标准之一：①糖化血红蛋白≥6.5%；②空腹血糖≥7.0 mmol/L（至少禁食8 h以上）；③葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L；④存在典型高血糖、高血糖危象症状的患者，或随机血糖≥11.1 mmol/L［10］；（2）符合美国精神障碍诊断与统计手册（diagnostic and statistical manual of mental disorders，

DSM-5）抑郁症诊断标准，并由受过培训的精神科医生使用简明国际神经精神障碍访谈检查中文版（mini-international neuropsychiatric interview，MINI）对诊断进行确认；（3）年龄60～70岁；（4）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）评分≥18 分；（5）受教育年限≥6 a；（6）患者及家属知情同意，并签知情同意书。

1.3 排除标准 （1）出现糖尿病严重并发症，合并其他严重躯体疾病者；（2）曾患除抑郁症以后的其他精神科疾病者；（3）既往存在药物、酒精或其他精神活性物质滥用史者；（4）对舍曲林及其辅料过敏者；（5）存在经颅磁刺激治疗禁忌证者；（6）存在严重自杀观念、自杀行为者。

1.4 治疗方法

1.4.1 联合组：在糖尿病常规治疗方案的基础上，给予舍曲林片（辉瑞制药有限公司，国药准字：H10980141，商品名：左洛复）口服，起始剂量50 mg/d，1～2周内根据患者的病情、不良反应情况加至100 mg/d，持续治疗8周。同时使用武汉依瑞德公司生产的重复经颅磁场刺激仪（型号：YRD CYY-Ⅰ）给予rTMS 治疗。刺激部位：左背外侧前额叶皮质；刺激强度：休息运动阈值的80%；刺激频率：10 Hz；线圈：Y125型环形线圈，刺激时线圈与颅骨平行；1次/d，每周5次，周一至周五进行，每次刺激时间30 min，共持续4周。

1.4.2 单药组：常规糖尿病治疗方案，舍曲林用药方案同联合组，同时给予重复经颅磁刺激伪刺激，刺激强度设置为休息运动阈值的50%，刺激线圈旋转90°与颅骨平面垂直，其余参数设置与联合组相同。

1.5 评估指标 （1）HAMD-17 量表评分：该量表由Hamilton 于1960 年编制，目前在临床中广泛用于患者抑郁症状严重程度的评分，得分越高，患者抑郁程度越重，具有较好的信度和效度。分别于治疗前、治疗2周末、4周末、8周末由同一名受过培训的精神科医师进行评估，与基线相比，HAMD-17 评分的减分率≥50%定义为有效，减分率＜50%定义为无效。（2）8 项Morisky 药物依从性量表（eight-item Morisky medication adherence scale，MMAS -8）：该问卷包括8 个条目，为自评量表，每个条目被设计为测量一种特定的服药行为，前7 个问题的答案为选择“是”或“否”，“是”计0分，“否”计1分，第5题为反向记分，第8题采取Liker 5级评分法，分别为“从不”“偶尔”“有时”“经常”“所有时间”，计分分别为1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分，用于评估过去2周的服药依从性，临床中广泛应用于慢性病患者的服药依从性评估，得分越高，服从性越好［11-12］。（3）中文版老年糖尿病自我管理行为量表（diabetes self-management behavior for older koreans，DSMB-O）：该量表是基于美国糖尿病教育者协会确定的7个相关领域条目进行设计的，为自评量表，包括积极运动、健康饮食、服药、血糖监测、解决问题、健康应对和降低风险，并根据年龄、文化和社会背景进行了校正，并在我国老年人群中进行了信效度测试，观察一致率为0.73～0.95，Kappa 系数为043～0.88，能够用于我国老年糖尿病患者的自我管理行为评估，总分为0～30，得分越高，反映患者的自我管理行为越好［13-14］。（4）治疗副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）：该量表于1973 年编制，具有覆盖广、项目全的特点，包括常见的不良反应、体征和实验室检查，目前在临床中广泛应用精神类药物不良反应的评定，本研究仅评估药物不良反应的严重程度，得分越高表示越重［15］。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分数（%）表示，计量资料应用K-S 进行正态性检验，均符合正态分布；计数资料的比较使用卡方检验，计量资料比较采用t 检验，治疗前后HAMD 评分、服药依从性、自我管理评分的比较采用重复测量方差分析，治疗后有效率的比较采用广义估计方程分析，双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后HAMD-17 评分比较 2 组治疗前后HAMD 评分的时间效应差异有统计学意义（F=965.479，P＜0.001），随着治疗时间的延长，2 组HAMD 评分逐渐下降；组别效应差异有统计学意义（F=20.393，P＜0.001），联合组治疗后HAMD 评分低于单药组；组别和时间存在交互效应（F=6.137，P=0.002），随着治疗时间的延长，联合组HAMD评分下降幅度大于单药组。见表1。

表1 2组治疗前后2组HAMD评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表1 2组治疗前后2组HAMD评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：与基线期比，*P＜0.05；与对照组比，#P＜0.05

组别联合组单药组n 53 54治疗前23.15±2.52 23.57±2.65第2周末10.08±3.70*12.43±3.89*#第4周末7.92±1.91*10.80±2.39*#第8周末7.23±2.17*8.28±2.57*#时间效应F（P）965.479（＜0.001）组别效应F（P）20.393（＜0.001）时间×组别F（P）6.137(0.002)

2.2 2 组抗抑郁治疗后有效率比较 2 组治疗后有效率的时间差异有统计学意义（Wald χ2=28.720，P＜0.001），两种治疗方法均有效，治疗时间越长，有效率越高；组间差异有统计学意义（Wald χ2=11.585，P=0.001），联合组治疗后有效率高于对照组，经两两比较第2周末、4周末、8周末联合组有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～3。

表2 2组治疗有效率比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of effective rate between two groups ［n（%）］

2.3 2组治疗前后MMAS-8评分比较 2组治疗前后MMAS-8 评分的时间效应差异有统计学意义（F=61.466，P＜0.001），随 着 治 疗 时 间 的 延 长，2 组MMAS-8 评分逐渐升高；组别效应差异有统计学意义（F=4.084，P=0.046），联合组治疗后依从性评分高于单药组；组别和时间存在交互效应（F=5.368，P=0.035），随着治疗时间的延长，联合组与单药组依从性评分上升幅度不同，联合组的上升幅度最大。见表4。

表3 有效率广义估计方程的参数估计Table 3 Parameter estimation of efficient generalized estimation equation

表4 2组治疗前后MMAS-8评分比较 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表4 2组治疗前后MMAS-8评分比较 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：与基线期比，*P＜0.05；与对照组比，#P＜0.05

组别联合组单药组时间×组别F（P）5.368（0.035）n 53 54治疗前5.55±1.30 5.63±1.29第2周末6.17±0.95*5.83±0.93*#第4周末6.49±0.87*6.05±0.85*#第8周末7.12±0.72*6.57±0.79*#时间效应F（P）61.466（＜0.001）组别效应F（P）4.084（0.046）

2.4 2组治疗前后DSMB-O评分比较 2组治疗前后DSMB-O 评分的时间效应差异有统计学意义（F=116.627，P＜0.001），随着治疗时间的延长，2 组自我管理评分逐渐升高；组别效应差异有统计学意义（F=4.115，P=0.045），联合组治疗后自我管理评分高于单药组；组别和时间存在交互效应（F=15.231，P＜0.001），随着治疗时间的延长，联合组与单药组自我管理评分上升幅度不同，联合组的上升幅度最大。见表5。

2.5 2组治疗后TESS 评分比较 治疗后2 组TESS评分的时间效应差异有统计学意义（F=116.627，P＜0.001），随着治疗时间的延长，2 组TESS 评分逐渐降低；组别效应差异无统计学意义（F=1.710，P=0.170），组别和时间无交互效应（F=1.654，P=0.201）。见表6。

表5 2组治疗前后DSMB-O评分比较 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表5 2组治疗前后DSMB-O评分比较 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：与基线期比，*P＜0.05；与对照组比，#P＜0.05

组别联合组单药组n 53 54治疗前20.89±2.91 21.43±2.20第4周末23.19±2.23*21.94±2.27*#第8周末25.47±1.68*24.00±1.59*#时间效应F（P）116.627（＜0.001）组别效应F（P）4.115（0.045）时间×组别F（P）15.231(＜0.001)

表6 2组治疗后TESS评分比较 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

表6 2组治疗后TESS评分比较 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

注：与基线期比，*P＜0.05；与对照组比，#P＜0.05

组别观察组单药组时间×组别F（P）1.654(0.201)n 53 54第1周末9.45±2.58 9.13±1.92第2周末7.17±1.77*7.80±2.18*第4周末5.47±1.38*5.63±1.53*第8周末4.49±0.91*5.06±1.28*时间效应F（P）116.826（＜0.001）组别效应F（P）1.710（0.170）

3 讨论

老年糖尿病患者共病抑郁症的原因并不清楚，这两种疾病之间的联系是复杂和双向的，且糖尿病与抑郁症共病率的增加与年龄增加有关，年龄越大，共病抑郁症的概率越大，影响患者对糖尿病治疗的坚持和依从性。因此，对老年糖尿病共病抑郁症患者不仅要控制血糖，还要积极识别、治疗抑郁症状，使患者能有更好的预后。研究［16-17］显示，给予舍曲林治疗能够改善糖尿病伴抑郁症患者的抑郁症状，不良反应轻微，同时能改善患者的服药依从性，与本研究结果一致。

由于舍曲林在治疗抑郁的过程中起效需要2 周左右，导致部分患者在药物未起效之前认为无效而停药，且单独使用舍曲林治疗抑郁的最终效果并不完全令人满意，部分患者仍然会存在残留症状、抑郁缓解不彻底［18］。本研究显示，舍曲林联合rTMS与单用舍曲林相比，在治疗第2 周时抗抑郁的有效率、HAMD评分即表现出差异，说明rTMS能够增强舍曲林的效果，缩短舍曲林的起效时间，减少抑郁症状的残留，且这种效果在rTMS 停用4 周后仍持续存在。在不良反应方面，2 组患者TESS 评分在研究期间一直未表现出差异，说明rTMS辅助舍曲林治疗老年糖尿病伴抑郁症患者疗效确切、安全可靠，为老年糖尿病伴抑郁患者提供了更多的治疗选择。既往多项关于rTMS 治疗青少年抑郁症、产后抑郁症、难治性抑郁症患者的研究同样证明rTMS 能够增强抗抑郁药物的疗效、不增加不良反应，并推荐用于抑郁症的治疗［9，19-21］，与本研究结果一致。

糖尿病是一种终身慢性疾病，目前并无治愈的手段，糖尿病患者在治疗中首先要控制好血糖，同时避免低血糖等不良事件的发生，长期目标还要避免发生急性和慢性不可逆的糖尿病并发症［22-23］。长期坚持规律用药、饮食控制、定期监测是目前对糖尿病的主要治疗方法，此外，糖尿病患者用药依从性、自我管理能力至关重要。研究显示糖尿病患者的自我管理能力、服药依从性均较差，处于偏低水平，自我管理能力与空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白呈负相关，影响患者的预后；而老年糖尿病患者由于胰岛功能、消化功能下降，血糖调节能力变差，更容易出现不良事件和并发症，抑郁更是加重上述现象的一个独立危险因素［24-26］。因此本研究在关注rTMS 辅助舍曲林抗抑郁作用的同时，也关注了对患者上述两方面的影响。本研究显示，在整个治疗过程中停用rTMS后联合组MMSA-8、DSMB-O 评分仍高于单药组，说明rTMS 辅助舍曲林治疗在增强抗抑郁效果的同时，也提高了患者服药依从性、自我管理能力，能够改善患者的预后，具有重要的临床应用价值。