同时累及心脏／皮肤2个部位的单纯髓外复发多发性骨髓瘤1例

赵莹 华海应 朱文艳

摘要：多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）是一种恶性克隆性浆细胞疾病，而诊断MM时或治疗后合并髓外病变，提示患者预后极差，此部分患者治疗经验也匮乏。本文报告1例多发性骨髓瘤患者，初发时无高危因素，治疗反应性好，自体干细胞移植半年后，以全身多处皮肤包块及心包积液为表现的单纯髓外病变复发，且肿瘤细胞出现克隆演变，较为少见，现就其临床特点，实验室检查，诊疗经过等进行分析，以提高对以单纯髓外病变为复发表现的多发性骨髓瘤的认识及治疗经验。

关键词：多发性骨髓瘤;自体造血干细胞移植;髓外病变;复发

【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-261-02

1.病例资料

患者柴**，女性，52岁，既往体健。2018年10月因“咳嗽咳痰”就诊当地某医院查肺CT：左肺上叶尖后段不规则形态高密度影（边缘不整，大小约13*12mm），随后入住我院胸外科，实验室检查：血常规：白细胞 8.6×10^9/L，血红蛋白：108g/L、血小板223×10^9/L。生化指标：白蛋白 29.60g/L，球蛋白 114.50g/L，尿酸 435.0umol/L，血β2微球蛋白 2.9mg/L，LDH 138U/L。全身CT：1.左侧放射冠区小腔隙灶;2.左肺上叶胸膜下结节灶，MT不排除;3.右侧第10后肋骨骨质破坏，右侧乳腺结节灶，右侧肱骨头，左侧肩胛骨，胸腰椎椎体骨质多发穿凿样骨质破坏。PET-CT：右侧第10肋骨局部骨质破坏，伴异常糖代谢增高，右侧肩胛骨下缘，胸骨及左侧第10肋骨局部骨质异常糖代谢增高，双侧肱骨头，脊柱，髂骨，双侧股骨头密度欠均，伴对称性糖代谢增高，考虑多发性骨髓瘤？转移瘤？左肺上叶片状高密度影，不伴明显糖代谢增高。血液科会诊后考虑多发性骨髓瘤可能，完善相关检查。诊断：1.多发性骨髓瘤（IgG-κ型）（ISS分期Ⅱ期，DS分期Ⅲ期A组）;2.肺结节（性质暂不明确）。2018-11-14、2018-12-12予2次PCD方案化疗（硼替佐米 1.3mg/m2，d1，4，8，11;环磷酰胺 0.3g，d1，4，8，11;地塞米松20mg，d1-2，4-5，8-9，11-12），2019-1-14评估为VGPR。2019-1-16、2019-2-21原PCD方案继续化疗，2019-3-20再次评估仍为VGPR（骨穿形态：骨髓增生活跃，成熟浆细胞占0.5%，骨髓MRD：异常浆细胞<0.01%。血免疫固定电泳：在Υ区可见一条单克隆IgG-κ成分。血游离轻链：轻链κ 9.49mg/L，轻链λ 14.8mg/L，κ/λ= 0.6412）。2019-4-2日予环磷酰胺化疗后动员干细胞，2019-4-14，2019-4-15采集外周血干细胞，共采集CD34+细胞4.98*10^6/kg。2019-5-14原PCD方案巩固化疗，2019-06-19行胸腔镜下肺叶部分切除术，术后病理：左肺纤维组织增生及支气管增生，间质较多平滑肌组织及少量软骨组织，局部淋巴细胞增生，碳末沉积，考虑错构瘤伴慢性炎及淋巴细胞增生（排除MM髓外侵犯），术后休养后再次评估本病仍VGPR。2019-7-18、2019-8-15原方案巩固，7次PCD方案后患者评估达到CR（骨穿形态：MM-CR（骨髓增生活跃，成熟浆细胞占0.5%），MRD：异常浆细胞<0.01% 。血免疫固定电泳：未见异常。2019-10-14予“BUCY”方案预处理[白消安（0.6mg/kg/q6h）41.4mg q6h*d-7至d-4，CTX（1.8g/m2/d）3g d-3至d-2]，2019-10-21回输自体外周血干细胞（MNC 5.57*10^8/kg，CD34+细胞2.48*10^6/kg），回输后+11天粒系重建，+13天巨核系重建，血象稳定后出院休养，移植后2个月开始口服来那度胺+激素维持治疗。2020-4-10入院评估：血常规：WBC 2.9*10^9/L，N 1.4*10^9/L，HB 99g/L，PLT 172*10^9/L，生化指标基本正常。血免疫固定电泳：未见异常。血游离轻链：轻链κ 63.6mg/L，轻链λ 27.5mg/L，κ/λ =2.3127。骨穿形态：MM治疗中（骨髓增生活跃低水平，红系增生活跃，以中晚幼红细胞增生为主，成熟红细胞大小不一，成熟浆细胞占1%）。MRD：未见异常浆细胞表达。肺CT：左上肺术后改变，右肺中下叶小斑点，较前（2019-11-05）大致相仿，两肺少许慢性炎性，心包少量积液。全腹CT平扫+增强：肝脏囊性灶，胆囊壁略增厚，两肾小结石，左肾肾上腺略增粗，右侧腰背部皮下结节灶（长径约16mm），较前（2019-10-8）为新发，双侧肩胛骨下角，胸腰椎椎体，骨盆骨质多发破坏，符合多发性骨髓瘤表现，较前（2019-10-8）大致相仿，另见心包少量积液。2020年4月底患者右手臂疼痛，局部可触及包块，当地医院查X线提示局部骨质破坏，病理性骨折。随后患者有胸闷气急不适，伴恶心呕吐，2020-5-1于急诊对症处理，2020-5-2收入病房，入院后查体：血压 105/89mmHg，心率107次/分，心音低。多处皮肤包块：右侧胸部，右侧手臂，右侧背部肩胛骨处均可触及皮肤包块，质地硬，无压痛，不周围皮肤组织界限不清，两肺呼吸音粗，肺底可闻及湿啰音。急诊肺CT：左肺术后改变，两中下肺少许炎症，两侧胸腔少量积液，较前（2020-4-9）新增炎症及积液，纵隔淋巴结增大，心包积液，较前明显增多，右侧胸壁皮下多枚小结节灶，较前新增（如下图1），床边B超提示：心包积液，心包腔内见液性暗区，左室后壁后方宽22mm，右室前壁前方宽21mm，左室侧壁侧方约24mm，心尖部约30mm。B超：后背部、右前臂、右胸部、左上臂均可见大小不等皮肤包块（如图2）。实验室检查：血常规：白细胞：8.0×10^9/L、血红蛋白：89g/L、血小板：203×10^9/L生化：谷丙转氨酶：140U/L、谷草转氨酶：115U/L，乳酸脱氢酶：295U/L，血β2微球蛋白：4.3mg/L;免疫球蛋白：免疫球蛋白G 11.1g/L，免疫球蛋白L轻链 4.96g/L，免疫球蛋白κ轻链 8.69g/L。心脏标记物：BNP 362pg/ml，余指标正常。心包积液检查结果：1.常规：外观血性，比重 1.034，白细胞38000/L，N 90%，L 10%，李凡他实验阳性;2.生化：总蛋白48.60g/L，乳酸脱氢酶3106U/L，腺苷脱氨酶61U/L;3.找脱离细胞：可见高度可疑恶性细胞;4.肿瘤检测多项：糖類抗原CA-125：500.7U/ml、神经元特异性烯醇化酶（NSE）：45.33ng/mL、细胞角蛋白19片段（CYFRA211）：172.2ng/ml，余在正常范围;5.MM免疫分型：异常浆细胞群占有核细胞81.91%，符合浆细胞肿瘤表型;6.染色体：可见异常克隆性异常-2，del（2q），-10，add（12q），-13，i（17q），-21，+2mar1，+mar2。7.MM-FISH：ATM（11q22.3）、IGH/MAF、IGH/MAFB阴性，TP53（CEP17）阳性。皮肤包块穿刺病理：符合多发性骨髓瘤累及，免疫组化：CD38（+），CD138（+），CD45（LCA）（散在+），CD20（-），KI-67（95%），CD79a（部分+），Lambda（-），Kappa（+）。骨髓形态：MM-CR（骨髓增生活跃，浆细胞占1.5%），MRD：未见异常浆细胞表达。染色体：未见异常克隆性异常。血免疫固定电泳：未见异常。血游离轻链：轻链κ 307.5mg/l，轻链λ 19.6mg/l，κ/λ 15.6888。诊断多发性骨髓瘤（单纯髓外复发伴CEP17缺失）。治疗上予心包穿刺引流，对症支持，2020-5-13予减低剂量的“DECP”方案化疗，皮肤包块缩小（如下图3），心包积液减少。2020-6-9予“D-PACE”方案化疗，化疗后患者皮肤包块继续缩小，但2周左右再次增大，且增长速度快。2020-7-8日再次入院，出现新发症状：右侧腹部疼痛，右手臂疼痛。CT提示：两侧胸壁、腹壁皮下多发结节灶，双肾区及右侧结肠旁沟区软组织影，右心膈角至左心膈上软组织影，心脏B超未见心包积液。2020-7-9再次予“硼替佐米+D-PACE”化疗控制包块生长，化疗过程中患者右侧腹痛有缓解，一周后再次出现上述症状，后患者及家属放弃治疗出院，2020年8月中旬于家中死亡。

2.讨论

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性克隆性浆细胞病，好发于中老年人，目前仍是一种无法治愈的疾病[1]。大部分MM患者表现为骨髓累及的“液体肿瘤”，少数则发生“实体瘤”特征的髓外浆细胞瘤，又被称为髓外病变（EMD）[2]。随着检查手段的不断进步，EMD的检出率也逐渐升高，其诊治也越来越受到重视。EMD主要包括骨旁浆细胞瘤（EMD-B）和软组织浆细胞瘤（EMD-S）。EMD在整个病程中都可能出现，新诊断MM患者合并EMD时称为原发性EMD。复发EMD有两种形式，一是既往无髓外病灶，复发时出现，本例患者即为此类型，另一种诊断时即有EMD，并以EMD形式复发，这占到原发EMD的一半左右。而EMD-B的发生率高于EMD-S，后者累及部位主要有肾脏（27.3%），淋巴结（17.3%），中枢神经系统（10.1%），肺和气道（6.5%），消化道（5.8%），胸膜和心脏（5.0%）等。绝大部分EMD（93.5%）仅累及1个部位，而累及2个或以上部位的患者少见，且预后显著不佳。本例患者在复发时心包积液送检MM-FISH结果有CEP17阳性，初诊时并未发现有相关遗传性改变，说明肿瘤细胞出现克隆演变，且髓外病变同时累及皮肤及心脏2个部位，较为少见，后期甚至累及肾脏结肠等部位，提示其预后极差，生存期不长。

然而，对于浆细胞如何从骨髓中逃逸形成EMD的机制目前仍不明确，有学者认为缺氧状态和黏附分子改变可能与之相关。研究表明，使用蛋白酶抑制剂的主流疗法可杀死组成大多数肿瘤的浆细胞，但其无法触及祖细胞，祖细胞增殖并成熟后，即便是病情已得到完全缓解的情况下也会重启疾病进程。在疗效较好的患者中，浆细胞失去分泌免疫球蛋白特征，发生非分泌型逃逸（non-secretoryes-cape），另有完整免疫球蛋白复发时仅以轻链形式存在，即lightchainescape。逃逸对应着肿瘤生物学行为转为高度侵袭性，预示耐药和短生存期。

目前，对于MM髓外病变复发的治疗仍十分棘手。关于EMD的治疗，尚无前瞻性研究结果，很难提出有针对性的方案。总的原则是按照高危MM进行治疗，尤其是EMD-S。近年来，在MM治疗上，已开发了许多具有不同作用机制的新药，包括新一代的PI、IMiD、单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI），以及一些如信号转导调节剂、纺锤体驱动蛋白抑制剂和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）通路阻断药等靶向药物。对于适合移植患者，可进行自体或异基因造血干细胞移植。但异基因造血干细胞移植后高发EMD也让研究者对这种治疗有所顾虑。

本案例患者为初发时未发现有高危遗传学因素，多次化疗后效果较好，自体干细胞移植后应用来那度胺维持治疗。但自体移植后半年左右快速复发，以累及心脏及皮肤的髓外病变为表现，且肿瘤细胞出现克隆演变，为高危患者。针对这类患者建议CAR-T或新药联合化疗，但其因经济原因均未尝试，仅以传统复发化疗方案控制疾病进展，效果较差，患者复发4个月左右死亡，疾病复发发展过程符合目前国内外MM髓外病变的相关文献报道的临床特征，但其以累及2个部位，且多处皮肤包块迅速进展的临床表现目前报道较为少见，本例报道可积累对本疾病单纯髓外复发的认识及临床经验。

总之，复发的多发性骨髓瘤，尤其合并髓外病变患者的治疗仍然是一个难题，CAR-T免疫治疗的逐步大量開展、造血干细胞移植技术的逐步走向成熟，同时针对多发性骨髓瘤治疗新药的不断涌现，以新药为基础的单药或者多药联合治疗获得较好的治疗效果，都已经成为复发、难治MM患者治疗的主流趋势。但是，以EMD为表现的复发患者，尤其累及大于1个部位的复发患者，预后极差，生存期短，建议以降低肿瘤负荷及提高患者生活质量，相对延长生命为目的，标准化治疗方案的提供还将有赖于今后更多的前瞻性研究。

参考文献

[1]RolligC，Knop S，Bornhauser M.Multiplemyeloma[J].Lancet，2015，385：2197-2208.

[2]黄晓军、路瑾、常英军等.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订），中华内科杂志，2020年5月第59卷第5期.

[3]刘佳慧，安刚，王建祥.CAR-T细胞治疗在多发性骨髓瘤中的进展。临床血液学杂志，2019年32卷7期.

江南大学附属医院 214000