C反应蛋白与冠心病痰瘀证候相关性研究Meta分析

张寒芳，王恒和

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

冠心病在祖国医学中属于“胸痹”“心痛”等范畴。近年研究表明，血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)不仅与冠心病的发生、发展及预后方面存在相关性[1]，与冠心病的中医辨证分型也有密切联系[2]。为进一步探究血清CRP的异常改变在冠心病痰瘀证候辨证中的作用，本研究拟通过近20年来发表的关于血清CRP水平与冠心病中医证型相关性研究的文献，利用Meta分析的方法综合分析有关文献中血清CRP与冠心病痰瘀证候的关系，以期为冠心病中医微观辨证提供一定参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 ①公开发表的研究血清CRP含量与冠心病中医痰浊证、血瘀证型关系的文献或学术论文；②属于病例对照研究；③无语言、盲法限制；④研究方法相近，诊断和评价标准一致，统计学指标和统计学文法相对统一；⑤能获取原文或分析所需的准确数据。

1.1.2 研究对象 均为冠心病患者，西医诊断符合1979年WHO制定的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[3]、2007年中国慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南[4]、2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[5]。中医辨证参照《中药(新药)临床研究指导原则》(2002年版)[6]，分型明确，分组均含痰浊证组、血瘀证组，且设有正常对照组(排除其他心脏疾病、肝肾、免疫、内分泌、消化及血液系统严重疾患)。

1.1.3 暴露因素 ①血清CRP水平；②研究指标为证型或证素，且可以明确辨别是否为痰浊证组和血瘀证组。

1.1.4 文献语种 中文和/或英文。

1.2 文献排除标准

①综述、医案分析、经验总结、动物实验、药物研究类文献；②文摘或会议论文；③文献中无痰浊证、血瘀证；④无法获取全文或所需数据不全的文献。

1.3 文献检索策略

1.3.1 检索方法 通过计算机以主题词和自由词对中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed数据库进行分别检索及交叉检索，中文主题词包括冠心病、中医证型、辨证、证候、证素、C-反应蛋白；英文主题词包括Coronary heart disease、TCM syndrome type、syndrome、CRP，检索时间为2000年至2019年5月。

1.3.2 文献筛选流程 通过数据库检索获得文献733篇，阅读标题和摘要，排除重复、综述、医案分析、经验总结、动物实验、药物研究类、摘要、会议论文类文献636篇，通过阅读全文排除质量差、数据不一致的文献88篇，最后纳入文献9篇，均为中文文献。见图1。

图1 文献筛选流程及结果

1.3.3 纳入研究质量评价 本研究选用病例对照研究的NOS评价标准对纳入研究从研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量3方面进行评分[7]，满分为9分，评分>6分为高质量研究。具体评价方法根据以下8个条目：①病例确定恰当(1分)；②病例有代表性(1分)；③对照与病例为同一人群(1分)；④对照无目标疾病史(1分)；⑤设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性(2分)；⑥暴露因素有固定的档案记录(1分)；⑦确定病例和对照组暴露因素方法相同(1分)；⑧病例和对照组无应答率相同(1分)。

1.4 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。首先采用I2检验对纳入文献进行异质性检验，如果I2≥50%，表示各同类研究间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析；若I2<50%可认为各研究间具有同质性，则选用固定效应模型进行合并分析。疗效分析统计量采用WMD表示，合并效应量用Z检验进行统计分析，若P<0.05说明有统计学意义，置信区间为95%CI，Meta分析结果采用森林图表示。

1.5 发表偏倚评估方法

通过观察各研究中血清CRP与冠心病痰浊证、血瘀证关系的Meta分析漏斗图。

2 结果

2.1 纳入文献检索结果及基本特征

初检出相关文献733篇，经筛选后，最终纳入9篇文献[8-16]，包括9个研究，共2 231例研究对象。其中冠心病痰浊证组459例，血瘀证组545例，正常对照组1 227例。纳入文献均为病例对照研究,详见表1。

表1 纳入研究文献基本特征

2.2 纳入研究质量评价

结果见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 痰浊证组与正常对照组比较 见图2。I2=98%，采用随机效应模型分析。分析结果显示WMD的合并效应为5.67，95%CI(4.35，6.99)，Z=8.42，表明与正常对照组相比，冠心病痰浊证组的血清CRP水平明显升高(P<0.01)。

图2 冠心病痰浊证组与正常对照组血清CRP水平Meta分析

2.3.2 血瘀证组与正常对照组比较 见图3。I2=98%，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示WMD的合并效应为5.91，95%CI(4.53，7.29)，Z=8.38，表明冠心病血瘀证组血清CRP水平比正常对照组明显升高(P<0.01)。

图3 冠心病血瘀证组与正常对照组血清CRP水平Meta分析

2.3.3 血瘀证组与痰浊证组比较 见图4。I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示WMD的合并效应为0.24，95%CI(0.03，0.44)，Z=2.28，表明冠心病血瘀证组的血清CRP水平高于痰浊证组(P<0.05)。

图4 冠心病血瘀证组与痰浊证组血清CRP水平Meta分析

2.4 发表偏倚评估与敏感性分析

见图5、图6。结果显示各研究在漏斗两侧分布对称性较差，提示均可能存在发表偏倚。对冠心病痰浊证组、血瘀证组与正常对照组血清CRP水平Meta分析的各项纳入研究依次剔除行敏感性分析，并未发现有某单项研究影响整体OR值和95%CI，这表明该研究结果是稳定可靠的。对冠心病血瘀证组与痰浊证组血清CRP水平Meta分析的各项纳入研究依次剔除行敏感性分析，发现分别剔除石刚(2007)与薛增明(2006)两组研究后，血清CRP值在冠心病患者血瘀证组和痰浊证组中的差异无统计学意义，提示该项结果的稳健性较低，考虑与研究的样本量大小有关。

图5 CRP与冠心病痰浊证关系的漏斗图

图6 CRP与冠心病血瘀证关系的漏斗图

3 讨论

3.1 纳入文献的质量分析

纳入文献参考NOS标准进行质量评价，结果显示：9项纳入研究中冠心病诊断明确，均为连续性病例，6项研究描述了对照组的选择来源，对照组均无目标疾病史，7项纳入研究对基线特征进行了合理检验并显示病例组与对照组具有基线可比性，纳入研究均采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素且有记录，但均未描述无应答率的情况。本研究纳入的文献均为观察性研究，证据级别总体不高，可通过更加严谨的设计，严格控制混杂因素等来提高文献质量。

3.2 CRP水平与冠心病痰瘀证候的相关性分析

血清CRP近年来已经越来越受到人们的关注，是心血管疾病的独立危险因素。它是一种在组织损伤、炎症或感染时在人体内出现的急性时相反应蛋白，由肝脏合成，与冠心病的发生发展及预后关系密切，对冠心病严重及危险程度的评价与分层有重要作用[17]。在作用机制上，研究认为血清CRP的增加能促进补体的激活，导致组织损伤和血管内粥样斑块不稳定，引起脂质沉积。血清CRP还能诱导单核细胞合成促凝物质，启动凝血过程，促进冠状动脉内血栓形成。这与中医痰、瘀的形成过程有相似之处。冠心病的发生在中医学里认为多因情志失调、饮食内伤、年迈体虚、寒邪侵袭等因素，以致脏腑功能失调、水液代谢紊乱聚而为痰为瘀，两者贯穿其始终。痰、瘀既为致病因素，又作为长期慢性炎症形成的病理产物，共同作用导致冠心病。

Meta分析将具有共同研究目的多个研究进行定量综合分析，其能提高检验效能，增强结论的可靠性和针对性。本文借助Meta分析研究发现冠心病患者痰浊证和血瘀证的血清CRP水平均明显高于正常对照组，差异有显著性(P<0.01)，冠心病血瘀证组的血清CRP水平高于痰浊证组，差异有显著性(P<0.05)，表明血清CRP水平与冠心病痰浊证、血瘀证存在相关性，血清CRP可以作为冠心病痰瘀辨证的客观参考指标之一。

3.3 本研究的局限性

本研究采用Meta分析方法对血清CRP水平与冠心病痰瘀证候的相关性进行了系统评价，结果显示冠心病痰浊证和血瘀证与血清CRP水平有密切的相关性，血瘀证患者CRP水平高于痰浊证。然而，由于目前原始研究数目较少，研究质量偏低，本研究尚存在一定的局限性。如血瘀证患者CRP水平高于痰浊证这个结论的稳健性较低；各研究采用的中医辨证分型诊断标准不统一，临床辨证时医师的主观性较强，在一定程度上降低了研究的可信度。此外，本研究纳入的文献都是观察性研究，证据级别不够高，且均为中文文献，尚存在发表偏倚。因此，未来仍需进一步样本更大、质量更高的研究加以证实。