γ-联苯双酯合成

邹 浩

(重庆西南制药二厂有限责任公司，重庆 402260)

五味子作为天然联苯化合物含有多种联苯衍生物，其联苯衍生物种类众多且结构复杂多变，在肝病、神经、免疫和抗癌方面具有多种活性[1-2]。五味子含有的众多联苯双酯衍生物中尤以五味子丙素对肝脏降酶作用最为明显[3]。谢晶曦等在合成五味子丙素过程中开发出仍具显著肝脏降酶联苯衍生物：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯(简称α-DDB)，于此同时提取出6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯(简称β-DDB)和6,4'-二甲氧基-4,5,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯(简称γ-DDB)两种异构体，且该两种异构体对肝病治疗同样有效[4-6]。α-联苯双酯、β-联苯双酯和γ-联苯双酯结构如图1所示。

图1 α-联苯双酯、β-联苯双酯和γ-联苯双酯的结构式

图2 γ-联苯双酯的合成

目前合成α-联苯双酯和β-联苯双酯已有很成熟的合成工艺，而γ-联苯双酯通常以间接合成法取得[4,7-13]。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸为初始原料，经溴化制得2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)和6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)。再取2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯经Grignard反应再与硼酸三甲酯反应制备4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)。4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸与6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯经Suzuki-Miyaura偶连反应制得γ-联苯双酯。整体合成路线如图2所示。

1 实 验

1.1 仪器和试剂

红外光谱以Thermo Nicolet FT/IR-380 红外光谱仪测定，溴化钾压片。核磁谱以Bruker AM 400MHz 核磁仪测定。旋转蒸发仪、循环水真空泵和低温冷却液循环泵。

甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸，湖北澳格森化工有限公司；溴素、冰醋酸、二氯甲烷、石油醚、氢氧化钠、镁带、盐酸、硼酸三甲酯、四氢呋喃、碳酸钾、三苯基膦和1,4-二氧六环，国药集团化学试剂有限公司；醋酸钯，陕西开达化工有限责任公司；氩气，重庆朝阳气体有限公司；层析硅胶，青岛海洋化工有限公司。

1.2 2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)与6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)

20 g溴素溶于150 g冰醋酸配成溴素冰醋酸溶液，21 g甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸和150 g冰醋酸加入烧瓶，控制烧瓶内温20～23 ℃滴入溴素冰醋酸溶液，滴毕继续搅拌5 h，再以40%氢氧化钠溶液调pH=7。体系以300 g二氯甲烷分三次萃取，合并有机相旋蒸得褐色油状物，该油状物经层析柱[V(二氯甲烷):V(石油醚)=2:1]分离得2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 15.8 g，收率54.6%，熔点103～105 ℃(文献[4]: 102～104 ℃)，1HNMR(CDCl3) δ: 3.90(3H,s,-OCH3),3.91(3H,s,-COOCH3),6.11(2H,s,-OCH2O-),7.16(H,s,ArH)。 继续分离得6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯10.6 g，收率36.8%，熔点83～84 ℃(文献[14]: 82～83 ℃)，1HNMR(CDCl3) δ: 3.83(3H,s,-OCH3),3.90(3H,s,-COOCH3),6.12(2H,s,-OCH2O-),7.15(H,s,ArH)。

1.3 4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)

氩气保护，1.6 g镁条与100 g干燥四氢呋喃加入烧瓶，滴入0.1 g 1,2-二溴乙烷引发反应，待三口瓶内开始冒泡，控温45～55 ℃滴入2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 15.8 g与50 g四氢呋喃配制的溶液，滴毕保温搅拌1 h，置于冰盐水降温至内温0 ℃以下，滴入5.7 g硼酸三甲酯与50 g四氢呋喃配制的溶液，滴毕搅拌2 h，滴入40 mL 1M盐酸搅拌30 min，以200 g二氯甲烷萃取，有机层旋蒸至干得白色固体，该固体经层析柱[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:2]分离得4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸11.7 g，收率84.3%，1HMR(CDCl3) δ: 3.84(3H,s,-OCH3),3.92(3H,s,-COOCH3),6.10(2H,s,-OCH2O-),6.5(2H,s,-OH),7.13(H,s,ArH)。

1.4 γ-联苯双酯(γ-DDB)

氩气保护下，10.4 g 6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、0.95 g三苯基膦、0.2 g醋酸钯、100 g 1,4-二氧六环和90 mL 2M碳酸钾溶液加入烧瓶中，开启搅拌同时升温至60 ℃，保温20 min后加入9.2 g 4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸与50 g 1,4-二氧六环的混合溶液，继续升温至100 ℃回流48 h。反应毕立即抽滤且趁热分液，再以3×20 g 1,4-二氧六环萃取水层，合并有机相且旋蒸至干得油状液体。油状液体经层析柱[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:9]分离，得γ-联苯双酯11.2 g，收率74.4%，熔点150～151 ℃(文献[12]: 150～152 ℃)，1HMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s,-OCH3), 3.64(3H,s,-OCH3),3.82(3H,s,-COOCH3),3.88(3H,s,-COOCH3),6.02(2H,s,-OCH2O-),6.11(2H,s,-OCH2O-),7.16(H,s,ArH),7.22(H,s,ArH) FT-IR(KBr,cm-1): 1711, 1623, 1578, 1185, 821, 752。

2 结 论

合成α-联苯双酯和β-联苯双酯通常以Ullmann反应合成，而γ-联苯双酯结构不对称，若采用Ullmann反应合成γ-联苯双酯必须采用高温反应，影响工业化生产，且制备γ-联苯双酯时产生的α-联苯双酯和β-联苯双酯会影响收率。Suzuki-Miyaura偶连反应在不对称合成颇具优势，且较强的底物适应性及官能团容忍性，已有相关文献用于合成联苯类药物[16-18]。采用Suzuki-Miyaura偶连反应合成γ-联苯双酯具有操作容易、后处理简单、收率良好等优点。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸为起始原料，经溴化、取代和偶连成功制得γ-联苯双酯，为合成γ-联苯双酯类衍生物创造了良好条件，具有很好的学术价值及工业化前景。