风险获益评估模型在食物营养与安全评估中的研究进展

赵雪梅，王晓红，梁克红，朱 宏，王瑶瑶，朱大洲

（农业农村部食物与营养发展研究所 北京100081）

食物是人体生命活动最基本的需要，它可以提供人体必需的各种营养素和能量，同时也包含一些对人体健康不利的天然毒素、有毒物质和致病微生物等。此外，食物中特定营养素摄入量过低或过高，都可能导致潜在的营养缺乏症或毒性症状[1]。鉴于食物本身的复杂性和多样性，再加上不同地区、不同人群的饮食需求具有很大差异，不同领域的学者可能会从不同角度提出不同甚至相反的使用建议，让消费者莫衷一是。

食品安全作为公共卫生工作的一部分，其基本任务便是与食物中的各种危害成分作斗争。2008年我国发生了“三聚氰胺毒奶粉事件”，导致我国近30 万名儿童被诊断出患有泌尿系统结石疾病，这是中国近年来发生的重大食品安全问题[2]。此后，消费者对包括食品非法添加物、农兽药残留、重金属残留等食品安全问题高度关注，希望尽可能降低风险。同时，随着消费水平的提高，消费者的关注点也开始从吃饱、吃好转向营养健康。然而，大多数消费者缺乏食品安全专业知识，在部分企业对产品的夸大宣传下，许多消费者被动消费、盲目消费，往往导致营养素摄入不合理的情况发生，从而影响身体健康[3]。针对这种单一食物或食物成分对人体表现出风险与获益不同两方面的效应情况，需要科学地度量和平衡这两方面[4]。

风险获益分析（Risk-Benefit Analysis）最初起源于经济学，它可以通过一些专业分析方法对事件从风险与获益两个角度进行分析，并综合风险与获益情况，得出最佳解决方案。例如：在金融投资方面，投资者想要获得高收益就必须承担高风险带来的后果，同样在承担高风险时可以用高收入作为补偿，使投资者能最大限度地获取利益[5]。风险获益分析包括风险获益评估、风险获益管理和风险获益交流，其中风险获益评估是其中最为重要的环节[6]。风险获益评估（Risk-Benefit Assessment，RBA）是食物安全风险评估领域的最新进展，是一种相对较新的决策支持工具，它通过综合方法评估食物消费对健康的有利和不利影响[7]。风险是指暴露于某一物质而产生的对生物体、系统或人群造成的健康有害效应的可能性；获益则是指暴露于某一物质而产生的对个人健康的积极影响或者降低有害因素影响的可能性[8]。根据专业评估方法，并结合剂量效应关系，若获益远远大于风险，或在获益与风险并存的情况下，风险在可接受范围内，便可以初步判定为可接受。在传统的评估方法中，毒理学主要考虑有毒、有害物质对健康的有害影响，即风险评估；营养学主要考虑食物中营养素和功能性成分对健康的有益影响，即获益评估。将两者结合起来，开展食物风险获益评估，对于提高食物评价的科学性，促进行业健康发展具有重要意义。

本文主要介绍风险获益评估的起源及模型，并概述国内外最新研究进展，旨在提供一种全面评价、平衡决策的思路，为政府制定合理的管理政策，引导消费者理性健康消费提供参考。

图1 质量调整生命年Fig.1 Quality adjusted life years

1 风险获益评估发展概述

1.1 风险分析概念

风险分析始于预防性食品风险管理机制，它是食物安全机制发展的结果，能保证公众健康，促进食品贸易。早在20 世纪90年代，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和联合国粮食与农业组织 （Food and Agriculture Organization，FAO）便将风险分析原则纳入食物安全决策中。此后食物风险分析取得了相当大的进展，并且已经被多个国家和国际组织认可，并进行不断发展[9]。风险分析包括3 个基本要素，风险评估、风险管理及风险交流，其中风险评估是风险分析的核心，也是风险管理和风险交流的基础[10]。国际食品法典委员会定义风险评估为：一个以科学为依据的过程[11]，它包括危害识别、危害描述、暴露评估和风险鉴定四个步骤。根据风险评估的结果，通过风险管理进行方案制定，商议权衡各方案的可行性，最终达到保护消费者的目的。

1.2 风险获益评估

图2 伤残调整寿命年Fig.2 Disability adjusted life years

风险获益评估是通过综合方法评估食物消费对人体健康是否产生有利或有害影响，需要多种学科的交叉应用。不仅需要毒理学家、微生物学家以及营养学家的专业知识，同时还需要流行病学家、化学家以及医学专家的专业知识。风险获益评估有助于制定食物安全政策，或在综合现有科学知识的基础上提供饮食建议，其最终目标是预防与食物有关的疾病，并促进消费者的健康和福祉。在传统食物效应评估中，要么关注食品安全，即评估风险并采取策略限制微生物生长或消除化学危害的存在；要么进行营养评估，即评估营养素缺乏或过剩的影响，很难将两者进行平衡研究。为此，WHO 和FAO 提出了食物风险获益分析等相关项目，以解决食物风险获益的综合评价问题[12]。

1.3 食物风险获益评估的发展

在国外的最新研究中，关于食物风险获益评估模型的构建已经初步成型。在美国，食用海鲜消费方面已经执行风险与获益评估，并形成了一套完整的体系。此外，欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）在2006年就RBA方法展开了讨论[13]，并于2010年发表了关于人类健康风险获益评估的科学指导方法。在这些最初的讨论之后，一些关于RBA 的重要研究和项目相继建立，例如欧洲的BRAFO 模型、Oblibra 软件分析模型、Beneris 项目和BEPRARIBEAN 等模型。在这些项目中，已经采取了重要步骤来开发RBA方法，并开发了第一代软件工具来促进其应用，同时考虑到相关的不确定性。这些项目在解决RBA执行过程中遇到的挑战和限制等问题上起到很大作用。

2 风险获益评估模型的介绍

风险获益评估过程与传统的风险评估类似。首先对风险获益问题进行定义，描述评估目的、范围和边界，包括在什么级别进行评估，例如是食物整体营养成分还是其中的某一营养成分[12]。RBA评估过程包括：（1）识别消费食物过程中存在的有利或有害因素；（2）评估食物消耗量或营养成分；（3）通过确定食物或营养成分的剂量反应关系，描述可能产生的影响；（4）通过整合剂量反应关系和暴露评估结果，权衡风险和获益的可能性；（5）根据摄入情境的改变，研究对象的健康影响发生率随之增加或减少。采用公共度量标准质量调整寿命年（QALTYs）和伤残调整寿命年（DALYs）度量评估问题[14]，如图1和图2所示，并利用蒙特卡洛数学模型量化结果[15]。Tijhuis 等[4]和Hoekstra 等[16]对此做了详细介绍。

在该度量模型下需要确定健康状况权重q 和伤残权重w，用预期寿命减去疾病持续年限与q或w 乘积，得到质量调整生命年或伤残调整生命年，从而得出在当前暴露环境下和替代场景中对健康的影响大小，同时也能制定相应的每日允许摄入量（Acceptable Daily Intake，ADI）。

2.1 BRAFO 分级评价模型

食物风险获益评估 （Benenfit-Risk Analysis for Foods，BRAFO）项目由欧盟于2010年组建，同时由国际生命科学学会参与协调。BRAFO 使用了一种分级方法来评估食物中营养成分的获益与风险的可能性，旨在建立一个通用测量尺度框架，定量比较食物中营养成分对人体健康的益处和风险，同时将受影响人群规模及其影响程度纳入考虑之中[17]。Hoekstra 等[16]在该项目背景下提出分层方法的总体结构，该体系主要包括两个不同场景——参考场景（Reference Scenario）和替代场景（Alternative Scenario），评估方法主要分为四个分级评估法：

1）获益和风险分开评估，分析是否只会发生利益或风险，又或两者皆不发生。对只产生一种影响的结果（仅获益或仅有害）进行风险评估。但对于现实场景，食物消费中往往既有风险又有获益，这就需要进一步收集证据，进行下一步的定性或定量分析。

2）获益与风险定性整合，分析获益和风险哪一方占主导地位，如果获益明显大于风险，则可以停止评估，并提出合理的参考建议；若风险大于获益，则需要进行下一步的定量评估。

3）获益与风险的定量整合。使用已经建立的公共度量标准伤残调整寿命年（DALYs）和质量调整寿命年（QALTYs）进行度量。

4）使用上一分级方法中使用的度量标准，利用蒙特卡洛模型进行度量的概率计算。

在评估中，分级1 采用独立评估方法，确定从参考场景转变为替代场景后所潜在的健康隐患，如果只出现净收益，确定替代场景为更优方案，反之亦然，因此可以确定两个不同场景中的最大收益。如果同时产生有益与不益影响，则不能简单评价场景优劣，则评估进入分级2 甚至更高级评估方法。分级3 中采用DALYs 和QALYs 作为公共度量，可以进行定量评估，将两个场景对健康的影响具体化。

在风险获益评估案例中，Verhagen 等[18]学者采用BRAOF 分级模型以欧洲人口为目标，对5 种不同案例进行了评估，包括：（1）叶酸强化面包；（2）等热量情况下单不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸；（3）等热量情况下碳水化合物代替饱和脂肪酸；（4）以低热量甜味剂代替双糖饮料；（5）饮用水氯化处理。通过对这些案例进行分析可以发现，BRARO 分层评估法能很好地与之契合。Watzl等[19]分别对荷兰成年人每周食用三文鱼数量进行了风险获益评估。该评估中，以当前摄入量为参考场景，每周食用200 g 油性鱼为替代场景，采用BRAFO 评估方法，在分层1 中得出结论：每周食用200 g 油性鱼的收益远大于风险，推荐替代场景。该评估数据来源于荷兰养殖三文鱼统计数据。BRAOF 分级评估的好处在于能将评估内容精细化，逐步分级评估，从而比较出参考场景与替代场景各自风险与获益。

要进行风险获益评估绝非易事，一次全面的风险获益评估需要耗费大量人力物力。同时其对若干领域的专业知识有较高要求，包括营养学、毒理学、流行病学、建模和统计方面的知识。在数据收集方面，PASSCLAIM 项目[20]指出只有具有说服力的证据才能被纳入评估，数据的评估等级根据Klimisch 等[21]提出的标准分为：可靠无限制；可靠有限制；不可靠；不可指定。从收集数据等级分类来看，风险获益评估对数据可靠性要求高，且数据来源广，暴露人群通常是以国家为总暴露群体，存在数据缺失、难收集等问题。

风险或获益的观察终点还需要对应的生物标志物作为参考点，生物标志物通常被定义为：作为正常生物过程、致病过程或干预的药理学反应的可观测量和评估特征[22]。引入生物标志物能预测健康结果，从而对比出参考场景与替代场景对人体健康影响变化。但在实际评估过程中，生物标志物很容易受到外界膳食的影响，同时在暴露结束后，一些特殊生物标志物如脂肪组织中脂溶性生物标志物可能会持续相当长一段时间[23]，需要长时间的观察才能得出最终观察结果。

2.2 Qalibra 软件

Qalibra 是欧盟继BRAFO 之后开发的用于食物风险获益评估项目软件。该软件的开发并不是独立进行，而是与BRAFO 模型形成一个互补状态，便于更好地开展评估，Hoekstra 等[24-28]对该软件的使用方法做了详细介绍，并利用Qalibra 软件进行了案例分析。在BRAFO 框架的较高层评估中，风险和获益被定量地综合起来，以DALYs 或QALYs 为度量指标进行综合健康分析。在Qalibra模型框架中，其通用模型可以帮助用户进行评估，适用于广泛的饮食问题及不同的营养摄入。同时也考虑到消费者饮食中的习惯差异和与风险获益评估相关的其它特征，如体重、年龄以及性别。输入参数的不确定性可以用概率分析进行量化，也可以采用假设进行重复评估[29]。该软件的特点之一是考虑了个体之间的可变性，并通过概率计算评估中的不确定性。该方法主要运用于BRAFO 分层法中的第3 层和第4 层，确定性或概率性地处理可变性和不确定性。在使用该软件时，需要明确定义两个环境作为输入-参考环境和替代环境，并对其进行比较，可以分析出两个不同场景中DALYs 或QALYs 的差异以及相关的不确定性，同时还可以显示出构成DALYs 或QALYs 值的潜在变量，如相关群体的疾病发病率和诱导死亡率。在Hoekstra 等[25]学者利用Qalibra 工具在关于人造黄油中植物甾醇对人体健康影响研究中进行定量分析，以缺血性心脏病和夜盲症发生率为观察终点，得出结论：每天摄入7.5 g 植物甾醇/100 g 人造黄油可以有效降低缺血性心脏病的发生并不会导致夜盲症。

DALYs/QALYs 的计算具有一定的复杂性，其健康状况权重q 不容易获得[29]，因此Van 等[30]学者提出一种更为简单的方法估计每年直接造成的健康损失 （Annual Directly Attributable Health Loss），该方法只考虑一年内发病的健康影响，忽略相同或随后几年内其它影响的相互作用，因此得出的结果并非实际健康值。Qalibra 软件的计算方法正是基于此方法，从而简化了计算。

而Qalibra 软件的局限性也正在于计算每年直接造成的健康损失 （Annual Directly Attributable Health Loss），忽略了健康影响和背景疾病之间的相互作用，它将剂量-效应曲线关系视为仅包含不确定性，而在实际上它们部分具有可变性，对下一代的影响以简单的方式处理，并且处理同一端点上的多重效果或具有重复效果的能力有限，消除这些限制还需要更复杂的方法。

2.3 BEPRARIBEAN 项目

风险收益最佳实践项目 （Best Practice for Risk-Benefit Analysis，BEPRARIBEAN）由Hans Verhagen 教授最先提出，旨在从各个领域确定风险获益分析的最佳实践经验，并将其转换到营养领域。该项目的基础是如果可以获得相关利益，则需要承担一定的风险，从而将可能出现的风险与收益进行比较，找出一个合理的解决方案。该项目基于其它领域的经验教训，包括食品微生物学、经济学和营销金融学、环境健康学、医学和消费者认知等专业，产生了6 篇关于上述领域的风险获益分析的最新科学评论文章。根据所汲取的经验教训，Tijhuis 等[31]学者编写了第7 篇关于如何超越食品和营养方面的利益风险分析最新进展的文章，综合分析了6 个领域内风险获益评估的一般特征，整合6 个领域中先进的评估方法。

2.4 EFSA 分层模型

欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）科学委员会在2010年制定了对食物进行风险获益评估的指南[32]，该文件侧重于人类健康风险和利益，没有涉及到社会、经济和其它因素的考虑。文件中推荐使用一种类似于BRAFO的分层评级方法，该方法包括3 个步骤：

1）初始评估；2）细化；3）使用通用标准度量进行比较。

该方法的步骤3 类似于BRAFO 项目中的分级3 和分级4，同时该项目对如何进行评估方面规定较少，并且在评价的第3 个步骤中，同样可以使用Qlibra 软件进行结果分析。EFSA 模型的提出是对BRAFO 模型的一个补充，两种模型都建议先使用简单的方法对问题进行调查，当结果显示出不确定性或结果不令人满意的情况下，则需要进行更深层次的定量评估，同时用标准度量进行概率分析，从而得出风险或获益对人体健康影响的可能性[33]。

2.5 以IQ 值为健康终点的定量获益风险评估模型

FAO/WHO 鱼类消费风险获益专家咨询会根据临床医学和流行病学关于鱼的消费对于智力发育和心血管疾病影响的研究结果，提出以智力商数（Intelligence Quotient，IQ）健康终点的鱼类消费对于健康影响的定量风险获益评估模型[34]。该模型目前主要应用于水产品尤其是鱼类的风险获益评估中，是以n-3PUFA、MeHg 为测定参数，随着鱼类消费的增加，MeHg 的负效应也会相应增加，但没有超过（EPA+DHA）总效益和MeHg 的最大耐受量，则以IQ 值表示的智力发育健康终点的净获益是增加的，同时该模型直观表现出，尽量多食用（EPA+DHA）含量较高和MeHg 含量较低的鱼类，可以促使智力发育从而获得更多的益处。

3 风险获益评估在国内外食品行业中的应用

3.1 食品中硒的风险获益评估

硒是一种不可缺少的营养物质，在一定的摄取量范围内，在体内平衡机制的控制下，硒作为硒半胱氨酸，以剂量依赖性和组织依赖性的方式与特定的硒蛋白结合。非特异性硒与其它硒化氨基酸结合到人体蛋白质中也是可能的，特别是当饮食中缺乏硫氨基酸时。硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶是人体对抗氧化应激防御系统的一部分。硒依赖性碘甲状腺素二碘酶调节甲状腺激素代谢。血液中硒质量浓度超过100 g/dL 表现为慢性硒中毒，这相当于硒摄入量高达850 g/d，可导致皮疹、大蒜呼吸气味、疲劳、易怒、神经系统异常等[35]。为了平衡硒元素的摄入量，EFSA 通过分层的方法对硒元素的摄取进行评估，通过初始评估、改善评估以及使用复合指标表示风险和收益3 个层次，分别将当前膳食摄入场景中的高硒摄入量值与低硒摄入量值同可耐受最高摄入量（Tolerable Upper intake Level，UL）和最低摄入阈值（Lower Threshold Intake，LTI）进行比较[29]，得到6 种可能存在的结果，识别出硒元素在饮食摄入量中的平衡点[32]为：低于UL 并高于LTI 的高硒摄入值和低硒摄入值为最佳摄入方案，从而制定合理的食品规范。

3.2 食物中过敏原的风险获益评估

Van Putten 等[36]提出，低过敏性食物可能会给食物过敏消费者带来好处，但市场中出现的一些新型食品可能会加剧与食物过敏的相关问题，重点研究了新型过敏原与原有过敏原的潜在交叉反应。Van Putten 等建立动物模型研究新型过敏食物中可能存在的过敏原。并指出需要将新型食品过敏原的评估纳入新的食品立法之中。但同时由于过敏原的毒理学数据较少，BRAFO 分层评估法并不能进行到量化阶段。Ducat 等[37]对花生、鸡蛋和牛奶进行脱敏处理后，建议采用分级评估方法来评估这3 种食物的致敏效果，但由于长期安全和成本效益数据的缺乏，这种干预措施是否具有成本效应目前尚不清楚。

3.3 膳食中硝酸盐的风险获益评估

膳食中的硝酸盐一直与健康益处和潜在风险有关，因此给消费者和健康专家提出了一个驳论，为了解决这个问题，Wikoff 等[38]应用BRAFO 分层评估法来评估暴露于硝酸盐下的膳食中风险与获益的可能性大小。根据BRAFO 模型分级评估方法，以高铁血红蛋白症患病几率、甲状腺稳态变化、生殖发育变化及致癌作用为观察终点，对暴露于硝酸盐的个体进行评估，结果表明没有明确证据证明以上症状由硝酸盐引起。此外硝酸盐是NO代谢途径的主要产物，对体内N 平衡起着关键作用。硝酸盐是一种很好的膳食成分，既需要考虑其风险又需要考虑其获益。通过定量分析证明，对于12 周龄以上的消费者来说，暴露于每日摄入量为3.7 mg/kg 的好处大于风险，而采用每日摄入量为12～17 mg/kg 的标准能最大限度的保护公众健康。因此，BRAFO 模型解决了消费者、医疗专业人士以及监管机构面临的共同问题，并在营养指导的背景下提供了一些明确的信息。

3.4 风险获益评估在水产品中的应用

Pires 等[7]的研究表明，目前RBA 方法适用于单一性食品和食品强化剂或替代物进行评估，而又主要对单一性食品进行评估，其中针对鱼类的评估最为常见。水产品中含有大量的不饱和脂肪酸，对人体健康具有促进作用，但由于养殖环境和一些饲料的使用，可能会带来食用风险。高颐雄[39]通过BRAFO 模型对舟山地区海水鱼类进行了风险获益评估。通过对当地出产的多种常见可食用海水鱼类的脂肪酸以及化学污染物数据进行分析，以不摄入海鱼作为参考方案，每周摄入2 次、每次100 g 为替代方案，对多种鱼类进行了风险获益评估，其结果显示所有鱼种均有助于降低一般人群死亡率，且有助于增加婴儿IQ 值，为我国居民合理消费水产品提供了初步依据。张红霞[8]研究了我国黄海、渤海及南海3 个海域中常见海鱼的脂肪酸含量以及甲基汞水平，以IQ 值为健康终点，对3 个海域的鱼类进行了风险获益分析，得到如下结论：在每周摄入175 g 普通鱼频率下，黄海3 种鱼类能达到IQ 值增长的最大净效应，而渤海和南海海域所有鱼种均不能达到，且在此食鱼频率下甲基汞摄入均低于规定的暂定每周耐受量；而在极端食鱼频率下（450 g/周），黄海14 种鱼、渤海2 种鱼、南海3 种鱼能达到婴幼儿IQ 增长最大净效应，除黄海海鳗和南海金线鱼之外，其余鱼种所带来的甲基汞摄入量均低于暂定每周耐受量。Thomsen 等[40]研究表明：以丹麦目前对鱼、红肉和加工肉的消费为参考方案，以鱼肉（鱼肉摄入量为350 g/周）取代等量红肉和加工肉为替代场景，使用BRAFO 分层评估法，采用DYLY 为公共卫生度量，其结果表现出该替代方案主要在年轻妇女和老年男子群体中产生最大净效益，但同时育龄妇女的整体健康状况有所下降。该案例为食物替代物的风险获益评估起到了促进作用，其研究结果有助于制定更完善的公共卫生和食品安全策略。

4 展望与建议

近年来，我国食品安全问题引起全社会的广泛关注，食物风险获益评估作为一种新型手段能有效保证公共卫生健康，其中研究较多的是对水产品的风险获益分析。在今后的研究中，可以借鉴水产品中风险获益评估的经验，同时引进国外最新的理论模型和技术方法，将风险获益评估法应用于农产品质量评估。基于不同需求和国情，模型的建立及相关软件的开发应用也是推动风险评估技术发展的重要方面[41]。关于发展方向和应用前景，展望如下：

1）开展分类评价和应用。从毒理学和营养学两个方面进行分析，单一食品的成分、食品强化剂或替代食品都存在一定的风险和既得利益。不同人群所需要的营养素各不相同。作为食物来源的农产品，包括谷物、薯类、肉、蛋、奶、水果、蔬菜等，它们所提供的主要营养物质也各不相同；涉及种植、养殖等多种生产方式，使用的农业投入品和生产环境存在差异，其面临的风险也各不相同。因此需要针对不同类别的农产品，进行分类评估，分别确定其获益和风险，给出分类评价的结果。

2）支撑国家相关政策的制定。进行食物风险获益评估可以辅助政府管理部门根据科学的数据和结论来进行决策，制定更加科学的管理办法。例如，我国在1994年颁布《食盐加碘消除碘缺乏危害管理条例》，开始实施全民食盐加碘，取得了很好的成效。随着研究的深入，发现碘过量也会对机体的健康造成影响[42]。2001年，美国食品与营养协会设定了儿童及成人碘摄入量的上限。2018年5月15日，我国国家卫健委官方网站发布了关于《食盐加碘消除碘缺乏危害管理条例》修订稿公开征求意见的公告，将遵循“因地制宜、分类指导和差异化干预、科学与精准补碘”的原则，在碘缺乏地区销售的食盐，应当为加碘食盐；在适碘地区和水源性高碘地区销售的食盐，应当为普通食盐；因患疾病等情况，在医师指导下，认为不宜食用加碘食盐的，可以选择普通食盐。

3）完善包装食品标签。对于普通消费者来讲，对食物最直观的认知渠道和信息来源是食品的标签。我国已制定了强制标准GB 7718-2011《食品安全国家标准 预包装食品标签通则》、GB 28050-2011《食品安全国家标准 预包装食品营养标签通则》，对加工食品的普通标签和营养标签进行了规范。目前消费者可以从产品外包装上获知能量、蛋白质、脂肪、碳水化合物、钠等营养信息。在风险提示方面，目前可查看过敏原提示信息，其中规定了8 种致敏原物质：含有麸质的谷物、甲壳纲类动物（虾、蟹等）、鱼类、蛋类、花生、大豆、乳制品、坚果及其果仁类制品等，含有这些物质的食品宜在配料表中使用易辨识的名称，或在配料表邻近位置加以提示。此外针对保健食品，还可以进行功能声称。但总体而言，目前的标签标识尚不能满足消费者的认知需求，为了保证消费者健康，将食物的风险获益评估结果在产品标签上进行展示，将有助于消费者了解欲采购、欲食用的食物风险与获益的相对大小，从而支撑其个性化决策，使消费者真正做到科学、合理消费。