丙戊酸联合拉莫三嗪治疗不同类型癫痫患者的疗效及对细胞因子的影响

李大立,王献忠,杨海涛,卜祥宇,赵文凯

癫痫是一种常见的神经系统疾病，是由多种原因引起的高同步化脑神经细胞异常放电的临床综合征，具体可表现为运动、感觉、自主神经、行为、意识水平和意识内容的异常，在我国发病率约为0.44%[1-3]。目前治疗癫痫多采用单一抗癫痫药物，对疗效不佳的患者采用联合治疗。丙戊酸和拉莫三嗪治疗癫痫的疗效已得到证实，但对丙戊酸与拉莫三嗪治疗不同类型癫痫疗效差异的研究较少[4-7]。本研究探讨丙戊酸辅助拉莫三嗪治疗不同类型癫痫患者的疗效及对细胞因子的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2018年10月至2019年10月孟州市人民医院收治的78例癫痫患者作为研究对象，纳入标准：①参考《临床诊疗指南:癫痫病分册》[8]中癫痫诊断及分类标准，经影像学检查确诊；②年龄≥18岁，每月发病≥1次；③对本研究知情同意。排除标准：①合并肝、肾、子宫等器质性病变者；②血管性痴呆及其他痴呆史、精神异常等无法合作者；③对本研究所用药过敏者；④未按时服药、不配合治疗者；⑤合并恶性肿瘤者；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦中途退出者。根据癫痫发作类型将患者分为部分性发作组(PS组)33例、全面性发作组(GS组)26例、继发全面性发作组(SGS组)19例。PS组中男18例，女15例，年龄19～52岁，平均(30.94±5.03)岁，平均病程(5.33±0.62)年。GS组中男15例，女11例，年龄20～54岁，平均(29.41±4.39)岁，平均病程(4.86±0.83)年。SGS组中男12例，女7例，年龄20～50岁，平均(30.41±5.12)岁，平均病程(5.09±0.69)年。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

入院后，所有入组癫痫患者均给予相同的药物治疗，丙戊酸(甘肃兰药药业有限公司,批准文号：H14010810)20～30 mg/(kg·d)，每日分2次口服；拉莫三嗪片(生产厂家:GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，批准文号：H20130096)，初始剂量为25 mg/d，口服2周后，增加剂量至100～200 mg/d，3组患者均行至少12周的治疗，达到最佳治疗效果或不耐受则停药。

1.3 观察指标

3组治疗有效率：临床疗效评估分5种结局，比较入组前3个月、治疗后6个月的癫痫发作频率，完全控制:无发作；显效:发作频率减少>75%；有效:发作频率减少50%～75%；无效:发作频率减少<50%；恶化:发作频率不变或增加，治疗有效率=(完全控制+显效+有效)/总例数。

3组患者的血清炎症因子水平比较：患者于治疗前后，清晨空腹抽取静脉血3 mL，离心分离血清，采用ELISA法测定白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平，试剂盒由湛江安度斯生物有限公司和中国食品药物检定研究院提供。

两组不良反应发生率比较：观察患者在治疗过程中出现的如发热、呕吐、头晕等不良反应的情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 PS组、GS组和SGS组患者的治疗有效率比较

经治疗后，PS组、GS组和SGS组治疗有效率分别为79%(26/33)、88%(23/26)和79%(15/19)，3组比较及组间比较差异均未见统计学意义(P>0.05)。结果详见表1。

表1 PS组、GS组和SGS组患者的治疗有效率比较[例(%)]

2.2 PS组、GS组和SGS组患者的血清炎症因子水平比较

治疗前，3组患者的血清IL-6、TNF-α和IL-2水平比较差异均未见统计学意义(P>0.05)；治疗后，PS组、GS组、SGS组患者的血清IL-6、TNF-α和IL-2治疗后比较，差异均未见统计学意义(P>0.05)。结果详见表2。

表2 PS组、GS组和SGS组患者的血清炎症因子水平比较

2.3 PS组、GS组和SGS组患者的用药安全性比较

PS组患者出现1例反胃、1例晕眩；GS组患者出现2例反胃；SGS组患者出现1例皮疹。PS组、GS组和SGS组患者的不良反应发生率分别为6%(2/33)、8%(2/26)和5%(1/19)，3组比较差异均未见统计学意义(χ2=0.120，P>0.05)。

3 讨论

抗癫痫药物的用药方案包括单药治疗和联合治疗，单药治疗不良反应少，可避免药物相互作用的影响，更经济，但部分患者难以获得满意的临床疗效[9-10]。近年来，联合用药的安全性得到了极大的肯定[11]。

丙戊酸是一种广谱无镇静作用的抗癫痫药物，易通过血脑屏障，通过抑制GABA转换酶和丁酸脱氢酶激活谷氨酰胺脱氢酶，提高脑组织抑制性神经递质水平。拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药物，其作用机制是阻断电压依赖性Na+通道抑制脑异常放电，并通过谷氨酸相关神经递质抑制谷氨酸和天冬氨酸稳定突触前膜[12-13]。目前，拉莫三嗪联合低剂量丙戊酸治疗癫痫的可行性和有效性已被临床研究证实，多项细胞因子如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-23等被认为与癫痫的发病密切相关，其中TNF-α由巨噬细胞分泌，其血清水平不仅可以反映炎症程度，还能兴奋神经细胞、损伤血脑屏障，诱导和加剧癫痫的产生；IL-2是一种Thl细胞合成分泌的糖蛋白，在机体免疫调节中起作用，同时也是一种神经递质类似物，能够提高神经元内Ca2+浓度，兴奋神经元，诱发癫痫；IL-6作为中枢神经系统免疫反应因子，在癫痫发作初期会急剧升高，在发作间期也普遍高于正常人；三者均与癫痫的发作密切相关，在癫痫患者体内活性增加[14-16]。本研究中，3组患者在治疗后血清IL-6、TNF-α和IL-2水平均显著低于治疗前，提示3组患者经药物治疗后，由癫痫导致的对神经、血管、肝肾等的损害降低，炎症反应得到抑制，免疫系统过激状态得到改善，考虑与丙戊酸联合拉莫三嗪抗癫痫疗效密切相关。值得注意的是，本研究入组患者经治疗后，PS组、GS组和SGS组的治疗有效率、血清炎症因子水平及不良反应发生率比较差异均未见统计学意义，提示丙戊酸联合拉莫三嗪治疗不同发作类型的癫痫均可获得满意的疗效，且其疗效不受发作类型的影响，患者均未出现严重不良反应，与既往研究[19-20]结论相似。

综上所述，丙戊酸联合拉莫三嗪治疗不同类型癫痫可取得满意效果，可显著降低炎症因子水平，安全性好。但本研究受限于病例数较少，并未统计Lennox-Gastaut 综合征型癫痫患者的治疗情况，有待日后扩大样本容量，进一步探究该治疗方式对各型癫痫患者的治疗效果。