石龙解毒方治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究

肖汇颖，胡冬菊，贾海波，王永敏，籍祥瑞，杨 凯

(1.河北省中医院，河北 石家庄050011;2.河北省人民医院中医科，河北 石家庄050011)

弥漫大B细胞淋巴瘤是发生在淋巴造血系统肿瘤的一种，严重影响机体的造血功能，具有较强的侵袭性与异质性，是发病率较高的恶性淋巴瘤[1-2]。化疗方案是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的首选方案，可有效缓解患者的临床症状。化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会降低机体免疫力，破坏造血系统，患者耐受性差，在化疗过程中会出现不同程度的恶心、呕吐等胃肠道不良反应，会加重病情，最终因肿瘤进展而死亡[3]。故如何在化疗的同时加强对机体损伤的保护、改善患者的生存质量是目前临床研究的重点所在。中医认为，弥漫大B细胞淋巴瘤属于“石疽”“痰核”等范畴，正虚邪恋为主要发病机制，化疗药物乃有毒之品，在对肿瘤病邪“以毒攻毒”的同时，直伤骨髓精气，致使肾精不足，骨髓空虚，影响气血精髓之生化。肾为先天之本，五脏六腑之根本。肾虚可以直接或间接导致其他脏腑功能的减退，造成气虚、血虚。因此淋巴瘤化疗相关性血细胞减少病位在骨髓，中医辨证多属于髓亏肾虚精耗，本源受损，血生乏源。治疗原则多以扶正补益为主，兼予祛邪，即滋补肾精、补气养血、健脾和胃[4-5]。笔者以“治病求本”“扶正祛邪”“肾主骨生髓”等理论为基础，对弥漫大B细胞淋巴瘤给予石龙解毒方辅助治疗，取得了较为显著的临床成效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 80例均来自河北省中医院血液病科2017年1月至2018年12月收治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，按照治疗方法的不同分为观察组(n=40)和对照组(n=40)。观察组男20例，女20例；年龄30～73岁，平均(54.91±2.85)岁；临床分期：Ⅱ期8例， Ⅲ1期13例，Ⅲ2期15例，Ⅳ期4例。对照组男21例，女19例；年龄34～75岁，平均(55.03±2.79)岁；临床分期：Ⅱ期6例， Ⅲ1期14例，Ⅲ2期16例，Ⅳ期4例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：参照《血液病诊断及疗效标准》(第三版)制定[6]。临床症状：进行性、无痛性淋巴结肿大；全身症状：发热、盗汗、体重减轻；经组织病理活检、细胞学和影像学检查确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤。病例纳入标准：符合诊断标准；年龄在18～79岁，性别不限；患者生存期预测≥3个月；卡氏评分 (KPS)[7]≥60分；病人依从性良好；患者及家属对本研究方案知情同意，并签字确认。排除标准：不能按时口服中药及化疗者；合并严重脏器病变(脑、心、肝、肾等)；对本研究中药物存在过敏者；存在或合并其他可疑恶性肿瘤疾病的患者；依从性较差无法配合治疗或随访者。该研究经我院伦理协会批准同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用CHOP方案治疗，CHOP方案：(环磷酰胺750 mg/m2，d1；阿霉素 50 mg/m2，d1；长春新碱 1.4 mg/m2，d1；泼尼松 100 mg/d，d1-5) ，3周1个疗程，连用6个疗程。

1.2.2 观察组：在对照组治疗的基础上，口服石龙解毒汤辅助治疗，其基本药物组成为： 熟地黄、菟丝子、黄芪各20 g，山萸肉、黄精、女贞子、龙葵、卷柏各15 g，阿胶、龟板胶、石见穿、陈皮各12 g，白花蛇舌草30 g，砂仁6 g。每日1剂，水煎两次，取汁300 ml，分早晚两次温服。3周1个疗程，连用6个疗程。

1.3 指标评价标准 依据《实体瘤疗效判定新标准》[8]制定两组治疗后疗效标准判定。完全缓解：所有症状消失；部分缓解：病变消退、且未出现新的病灶；稳定：尚未达到部分缓解；进展：出现新病灶或者病灶增长。依据《中药新药临床研究指导原则》[9]中的中医证候量化标准进行中医证候评分，并依据评分结果制定疗效标准。在治疗前后对两组患者进行空腹采血，取上层血清冻存于-80 ℃冰箱，采用免疫比浊法检测血清β2微球蛋白(β2-MG)水平，采用速率法检测血清乳酸脱氢酸(LDH)水平。比较两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD19+细胞比例。比较两组患者胃肠道反应、肝毒性、肾毒性以及骨髓抑制等发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗疗效比较 见表1。观察组治疗总有效率和对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组治疗疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。两组治疗后中医证候积分较治疗前降低(P<0.05)，观察组降低幅度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组治疗后疗效比较 见表3。观察组治疗后中医证候疗效高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较(分)

表3 两组患者治疗后疗效比较[例(%)]

2.4 两组患者治疗前后血清β2-MG与LDH水平比较 见表4。研究结果显示，两组治疗后血清β2-MG与LDH水平均较治疗前降低(P<0.05)。观察组降低幅度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血清β2-MG与LDH水平比较

2.5 两组患者治疗前后免疫功能比较 见表5。两组治疗后CD3+、CD4+、CD19+细胞比例明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，而CD8+细胞比例和治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。组间结果比较显示，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD19+细胞比例明显高于对照组，CD8+细胞比例和对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 两组患者治疗前后免疫功能比较(%)

2.6 两组患者不良反应比较 见表6。观察组不良反应总发生率较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

淋巴瘤是血液系统的恶性肿瘤，随着环境污染的严重，发病率不断增高，位列我国癌症发病与死亡的前10位，化疗是恶性淋巴瘤治疗的主要手段之一[10]。弥漫大B细胞淋巴瘤为一种高度恶性、对化疗相对敏感的淋巴瘤，骨髓抑制是化疗的主要毒副作用之一，它包括贫血、白细胞较少、血小板减少，临床患者多因化疗不能耐受，尤其是老年患者，由于年龄高、体质差，易同时合并心、脑、肾疾病，不能按时、足疗程完成治疗，影响疾病预后[11-12]。已有研究表明：机体抗肿瘤免疫主要以细胞免疫为主，T 淋巴细胞亚群对机体的免疫应答调控和维持免疫稳定具有重要作用，弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗后免疫功能较治疗前降低[13-14]。因此，寻找缓解临床症状、改善生存质量、提高生活质量、稳定瘤体、提高机体免疫力、延缓肿瘤发展的治疗方法是目前恶性淋巴瘤治疗的重点[15]。中药对淋巴瘤患者免疫功能具有积极影响，我科在临床工作中研制出了石龙解毒方，经初步临床观察证明有良好疗效。

中医学认为淋巴瘤属于“瘰疬”“瘿瘤”“痰疽”，辨证多为正虚毒恋，化疗药物在对癌毒病邪起到“以毒攻毒”的同时，也损伤人体正气，影响气血精髓之生化[16]。淋巴瘤化疗相关性血细胞减少病位在骨髓，中医辨证多属于髓亏肾虚精耗，本源受损，血生乏源。治疗原则多以扶正补益为主，兼予祛邪，即滋补肾精、补气养血、健脾和胃[17]。已有研究表明中药可从多环节、多靶点防治化疗相关性血细胞减少，增强患者免疫功能。我们以“治病求本”“扶正祛邪”“肾主骨生髓”等为理论基础，结合现代药理研究精选中药，研制出了石龙解毒方，组方中熟地黄补血滋润、益精填髓；山萸肉补肾益肝、涩精固脱；菟丝子补肾益精、养肝明目、固胎止泄；黄精补气养阴、健脾、润肺、益肾；阿胶补血滋阴；龟板胶益肾健骨、补血养血；女贞子滋补肝肾，以上药物共为君药，起到益髓补肾、补气养血之效。黄芪补气固表、温养脾胃；龙葵清热解毒、活血散结；白花蛇舌草可清热解毒、消痛散结；卷柏清热利尿、清热化痰；石见穿具有活血化瘀、清热解毒、消肿止痛的功效，以上药物共为臣药，在君药扶正的基础上，共奏清热化痰之功，加强消肿散结之效，邪去正自安，加上砂仁、陈皮行气调中、理气健脾以扶正，可全面调节患者气血阴阳失衡，共起标本兼顾,共奏益肾健脾、化痰散结之功。研究结果显示，观察组治疗后中医证候积分低于对照组，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD19+细胞比例明显高于对照组，CD8+细胞比例和对照组比较差异无统计学意义，中医治疗疗效高于对照组，提示石龙解毒汤可有效改善弥漫大B细胞淋巴瘤化疗患者的临床症状，提高免疫功能和中医治疗疗效，效果优于单独化疗。

β2-MG是一种蛋白质，在健康人体中含量相对稳定，β2-MG合成的主要场所是淋巴系统，其在血清中的表达和肿瘤负荷有关。弥漫大B细胞淋巴瘤作为一种恶性肿瘤，可促进β2-MG合成增多[18]。目前，β2-MG已作为判断弥漫大B细胞淋巴瘤分期和预后的重要参考指标之一。杨耀林等[19]研究显示，弥漫大B细胞淋巴瘤患者血清LDH含量明显高于健康体检者。血清LDH水平的升高往往预示着弥漫大B细胞淋巴瘤的发生。本研究观察了治疗前后两组患者血清β2-MG与LDH水平。研究结果显示，观察组治疗后血清β2-MG与LDH水平低于对照组，可见，石龙解毒方可有效降低弥漫大B细胞淋巴瘤血清β2-MG与LDH水平，从而提高治疗疗效。虽然其具体机制尚不明确，但现代药理学研究显示，熟地黄具有免疫增强作用，其发挥免疫增强作用的活性物质为熟地黄多糖，可增加T细胞等免疫细胞的产生。菟丝子、黄精和阿胶等能够调节人体免疫力，并能抑制肿瘤细胞增殖。黄芪的有效成分黄芪多糖能有效的降低肿瘤患者体内Bcl-2、Bax蛋白的表达，从而起到一定的抑瘤作用。龙葵的有效活性成分可提高肿瘤患者的免疫力，降低炎症反应和化疗的毒副作用。朱恒舟等[20]研究显示，白花蛇舌草的有效成分槲皮素、熊果酸可能通作用于RRM2，TP53I3，p53实现抑制癌细胞作用。卷柏总黄酮可促进肿瘤细胞的凋亡。石见穿总甾醇可能通过STAT3信号通路和Cleaved Caspase-3蛋白水平抑制癌细胞增殖、分化和凋亡。 可见，石龙解毒汤治疗弥漫大B细胞淋巴瘤具有多靶点、多位点的优势，且能降低化疗带来的不良反应，提示石龙解毒汤安全有效，减毒增效作用明显。