中药复方治疗不安腿综合征临床疗效Meta分析

张令霖，连新福，李先涛

(1.南方科技大学医院，广东 深圳 518052；2.广东省中医院珠海医院神经内科，广东 珠海 519015；3.广州中医药大学基础医学院，广东 广州 510006 )

不安腿综合征(Restless legs syndrome,RLS)，又称为不宁腿综合征，是一种主要表现为静息状态下双下肢难以形容的感觉异常和不适，有活动双下肢的强烈愿望，致使患者不断被迫敲打下肢以减轻痛苦，常在夜间或休息时加重并伴有睡眠障碍的神经系统疾病[1]。流行病学调查研究发现，该病西方国家较亚洲国家多发，其患病率0.1%～11.5%[2]。不安腿综合征的发病机制还不清楚，目前主要有血液循环障碍、内源性阿片释放、多巴胺能神经元损害、铁缺乏、遗传等几种假说。临床上尚没有特异的治疗方法，西药主要以口服左旋多巴、卡马西平等改善症状、减少周期性肢动为主，但由于这些药物普遍作用时间偏短，甚至部分患者在服药后会出现明显的不良反应，在临床应用上有一定的局限性；而中医中药具有副作用小的特点，在治疗本病上具有一定的优势。本文旨在对中药复方治疗不安腿综合征的临床疗效随机对照试验进行系统评价，以便为医务工作者的临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 全面检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wan Fang)、中国生物医学数据库(CBM)、PubMed等数据库。检索时间为从数据库建库至2018年4月30日。检索：疾病限定词为“不安腿综合征”“不宁腿综合征”“restless legs syndrome”等；干预措施限定词为：“中药”“中药复方”“中医中药”“Chinese herbal compound”“Chinese herbal”等。疾病限定词和干预措施限定词组合检索以确保检索的准确性和全面性。

病例纳入标准:①研究对象：符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的《不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南》[3]诊断的患者；②干预措施：对照组为西药治疗，治疗组为单纯中药复方治疗或中药复方联合西药治疗；③研究类型：随机对照试验(RCT)；④结局指标：临床总有效率[总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%]、严重程度量表评分(IRLS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)及不良反应。

排除标准：①基础研究、文献综述、病案、经验总结或理论探讨等非临床随机对照研究。②试验设计不严谨的文献；③结局指标数据不完整或描述不详的文献；④重复发表的文献(仅取1篇)。

1.2 资料提取和质量评价 由两名研究者单独对纳入文献进行基本信息提取、方法学质量评价。提取信息包括：文献作者及发表时间、研究对象的一般情况、基线情况和疾病状况、干预措施、疗程、结局指标、随访及失访情况等。应用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估标准条目和工具进行方法学质量评价，评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏及盲法的实施、结局指标数据的完整性、有无选择性报告及其他偏倚等。若有分歧可相互讨论或请教相关专家决定。

1.3 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对纳入文献进行分析。计数资料采用比值比(OR)作为效应量，计量资料采用加权均数差(WMD)作为效应量，两者均以95%可信区间(CI)表示。采用χ2检验异质性，若P≥0.10，I2≤50%时，可判定文献之间具有统计学和临床同质性，采用固定效应模型进行分析；若P<0.10，I2>50%时，则认为文献之间具有异质性，可进一步分析异质性来源，如果各研究之间临床具有同质性而统计学具有异质性时，采用随机效应模型进行分析。同时，通过绘制漏斗图检测潜在的发表性偏倚。

2 结 果

2.1 数据库检索结果 共获得183篇文献，阅读题目及摘要排除非临床研究文献59篇；进一步阅读文献全文，按照纳入和排除标准筛选后最终纳入文献31篇(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献一般情况 纳入的31篇文献均为中文文献，共涉及2301例患者，其中治疗组1181例，对照组1120例[4-34]。所有文献均说明了采用随机方法分组，有3项研究[19,32-33]介绍了采用随机数字表法分组；所有文献均未说明是否实施分配隐藏，2项研究[8,21]陈述采用双盲法，2项研究[26,31]明确报道了病例失访或退出情况；所有文献均报告了完整的结局数据，纳入文献基本情况，见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

2.3.1.1 中药复方与西药比较：14项研究[4-17]比较了中药复方与西药治疗RLS的临床总有效率。异质性检验χ2=15.88，df=13(P=0.26)，I2=18%，研究之间具有同质性，采用固定效应模型进行统计分析。合并效应值OR=4.53，95%CI(3.02～6.81)，P<0.00001，差异有统计学意义，表明中药复方治疗不安腿综合征疗效高于西药治疗(图2)。漏斗图结果显示：图形分布对称性较差，可能存在一定的发表性偏倚(图3)。

图2 临床总有效率(中药复方)

图3 有效率漏斗图(中药复方)

2.3.1.2 中药复方联合西药与西药比较：12项研究[20-31]比较了中药复方联合西药与西药治疗RLS的临床总有效率。异质性检验χ2=10.46，df=11(P=0.49)，I2=0%，研究之间具有同质性，采用固定效应模型进行统计分析。合并效应值OR=4.96，95%CI(3.13～7.87)，P<0.00001，差异有统计学意义，表明中药复方联合西药治疗不安腿综合征疗效高于西药治疗。漏斗图结果显示：图形分布对称性较差，可能存在一定的发表性偏倚(图4、5)。

图4 有效率漏斗图(中药复方联合西药)

图5 临床有效率(中药复方联合西药)

2.3.2 IRLS评分

2.3.2.1 单纯中药复方与西药：有2项研究[18-19]报道了中药复方治疗RLS的IRLS评分改善情况，因研究过少，未进行合并分析。两项单独研究结果均显示：经治疗后，中药复方组IRLS评分明显低于西药组，且差异有统计学意义。

2.3.2.2 中药复方联合西药与西药：3项研究[32-34]报道了中药复方联合西药治疗RLS的IRLS评分改善情况，异质性检验χ2=414.13，df=2(P<0.00001)，I2=100%，研究之间具有异质性，采用随机效应模型，加权均数差WMD为-3.00，95%CI(-8.22～2.23)，P=0.26，差异无统计学意义 (图6)。

图6 IRLS评分(中药复方联合西药)

2.3.3 PSQI评分：单纯中药复方治疗RLS的所有文献均未报道PSQI评分；中药复方联合西药治疗RLS研究中有3项研究[32-34]报道了PSQI评分，异质性检验χ2=142.80，df=2(P<0.00001)，I2=99%，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型，加权均数差WMD为-3.84，95%CI(-7.68～-0.01)，P=0.05，差异无统计学意义(图7)。

图7 PSQL评分(中药复方联合西药)

2.4 安全性评价 在单纯中药复方与西药比较研究中有2项研究[15,19]报道了不良反应情况，2项研究中治疗组均未出现了不良反应,其中1项研究[19]对照组1例出现恶心呕吐，1项研究[15]对照组出现不良反应例数不明；在中药复方联合西药与西药比较研究中有7项研究[22,24,26,28,32-34]报道了不良反应情况，包括：2项研究[22,24]未出现不良反应，5项研究[26,28,32-34]出现了不良反应，其中1项[28]研究未明确描述各组发生例数。对出现不良反应且各组别例数明确的其余4项研究[26,32-34]进行合并分析，异质性检验：χ2=10.91，df=3(P=0.01)，I2=73%，各研究之间具有异质性，采用随机效应模型进行统计。合并效应值OR=0.38，95%CI(0.10～1.51)，整体效果检验Z=1.37(P=0.17)，差异无统计学意义(图8)。

图8 不良反应(中药复方联合西药)

3 讨 论

不安腿综合征当属于祖国医学上“痹症”“腿风”的范畴。明·薛己《内科摘要》中“夜间少寐，足内酸热。若酸久不寐，腿内亦然，且兼腿内筋似有抽缩意，致二腿左右频移，辗转不宁，必至倦极方寐”及《金匮要略》中“夫尊荣人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之”的描述与该病相类似。该病的发生与肝、脾、肾功能不足，气血亏虚密切相关，中医治疗上主要以益气养血，培补肝肾，舒筋活络为主。

本研究共纳入31项研究。Meta分析结果表明：中药复方治疗不安腿综合征与西药治疗比较有更好的临床疗效[OR=4.53，95%CI(3.02～6.81)，P<0.00001]；在西药治疗的基础上加用中药复方可提高不安腿综合征的治疗有效率[OR=4.96，95%CI(3.13～7.87)，P<0.00001]；但在IRLS及PSQI评分上，中药复方联合西药治疗与西药治疗相比均没有显著性差异[WMD=-3.00，95%CI(-8.22,2.23)，P=0.26；WMD=-3.84，95%CI(-7.68～-0.01)，P=0.05]；以及在西药治疗的基础上加用中药复方，未能降低不良反应的发生率。

值得注意的是，所纳入文献研究设计方法学质量普遍偏低，论证强度较弱。虽然所有研究均说明了使用随机方法分组，但大部分未具体描述随机序列的产生方法；所有研究均未说明是否实施分配隐藏；大部分研究均未脱落及失访情况以及进行无意向性分析等问题；漏斗图图形分布不对称，说明存在着一定的发表性偏倚；大部分研究未报到不良反应情况，说明部分研究者对药物研究的安全性未予足够的重视；以上问题均可能使评价结果产生偏差。

综上所述，根据当前的临床证据，中药复方治疗不安腿综合征具有较好的临床疗效。但由于纳入研究方法学设计上有所缺陷，以及受某些偏倚因素的影响，结果的可靠性还需要作进一步验证，所以将来应该设计更多高质量的随机对照试验作为循证依据。