肝素联合尿激酶用于血液透析患者中心静脉导管封管效果的Meta 分析

王 芳，彭 薇，席海玲，孔 凌，王 珂，吕桂兰

（1.东部战区总医院/南京大学医学院附属金陵医院，江苏 南京 210002；2.南京大学金陵学院，江苏 南京 210089；3.南京大学医学院，江苏 南京 210046）

近年来，慢性肾脏病在全球范围内的发病率和患病率呈上升趋势[1］，而我国成人慢性肾脏病患病率为10.8%[2］。 血液透析是终末期肾脏替代治疗的主要手段之一，而在血液透析过程中选择合适的血管通路对患者尤为重要。有研究显示，超过60%的血液透析患者选择中心静脉作为首次透析的血管通路[3］，而导管相关性感染及血栓是中心静脉导管（central venous catheter,CVC）常见的并发症。血液透析治疗后常规使用封管液进行封管，目的是利用封管液的生化特性发挥相应的抗血栓或抗感染作用。 研究显示，肝素（heparin, HP）作为传统的抗凝剂之一，已被广泛用作封管液，但其对已形成血栓不能产生作用，故有学者提出将肝素与尿激酶（urokinase, UK）联合应用于封管，以达到强化封管的目的[4］。 目前，关于肝素联合尿激酶封管的优势已有研究论证，但各研究间存在一定分歧，本研究拟通过Meta 分析的方法客观评价肝素联合尿激酶在封管中的有效性与安全性，并对各研究间的不一致性进行讨论分析，旨在为后续相关研究提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略检索国内外公开发表的相关文献。采用主题词与自由词相结合的方式检索，英文检索词包括 “heparin”“urokinase”“seal tube”“hemodialysis/blood purification”“central venous catheter/catheter-related infection/catheter malfunction” “dialysis adequacy”“bleeding/blood flow”； 中文检索词包括 “肝素”“尿激酶”“封管”“血液透析/血透/血液净化”“中心静脉导管/导管相关性感染/导管故障”“透析充分性”“出血/血流量”。 检索数据库包括万方数据库、中国知网全文数据库（CNKI）、PubMed、Ovid、Cochrane Library、Embase及Medline。 检索时间均从建库至2020年6月。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①研究类型：关于肝素联合尿激酶封管对血液透析患者影响的随机对照试验，语种限制为中文和英文。②研究对象：需经中心静脉导管行血液透析的患者，其种族、性别、年龄不限。 ③干预措施：干预组采用肝素联合尿激酶封管，对照组采用肝素封管。④主要结局指标：导管相关性感染率、 导管故障发生率。 次要结局指标：透析充分性、出血率、透析血流量。纳入的研究必须包括一项主要或次要结局。

1.2.2 排除标准①研究对象存在以下情况：凝血功能异常、活动性出血以及有出血倾向者；进入试验时有导管血栓形成者及正使用抗生素治疗者。 ②重复发表的文献、 无法获取全文及原始数据无法得到或难以转换的文献。

1.3 文献筛选与数据提取将检索获得的全部文献经文献管理器查重，去除重复文献后由2 名研究者根据文献的纳入及排除标准独立筛选文献，先通过阅读文章的题目及摘要进行初筛，如符合要求后进一步阅读全文并按照统一的格式提取文献信息。 信息提取的内容包括：题名、作者、发表时间、样本量、研究对象平均年龄、随访时间、使用导管类型、干预措施、结局指标。 初步检索获得文献1453 篇，英文文献906 篇，中文文献547 篇；经文献管理器去除重复文献306 篇；经阅读文题和摘要进行初筛后，获得中文文献94 篇，无英文文献；通过查找全文，阅读剩余文献全文，剔除不合格文献86 篇后，最终纳入文献8 篇，且全部为中文文献。 具体文献筛选流程图，见图1。

图1 文献筛选流程图

1.4 文献质量评价2 名研究者根据Cochrane 系统评价手册[5］分别对纳入的文献进行质量评价。 评价内容包括：随机序列生成；随机方案的分配隐藏；对研究对象及干预实施者采取盲法；对结果测评者采取盲法；结局指标数据的完整性；选择性报告研究结果；其他方面的偏倚。 每项以“高偏倚风险”“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”进行偏倚风险评价。根据偏倚风险对纳入研究的文献进行评价。当每项评价内容均被评为“低偏倚风险”，该文献为A 级；只要有一项评价内容为“偏倚风险不确定”或“高偏倚风险”，该文献为B 级；全部评价内容为“偏倚风险不确定”，文献为C 级。 评价过程中对存在争议的部分，2 名研究者进行讨论并征求第3 名研究者的意见。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.3 统计软件进行数据分析。 通过Q检验及I2判断各研究间是否存在异质性。 若P≥0.1，I2＜25%视为不存在异质性，25%＜I2＜50%视为存在异质性，但偏倚风险较低，采用固定效应模型进行合并分析；P＜0.1，I2≥50%视为各研究间异质性明显，采用随机效应模型进行合并分析，并通过敏感性分析和亚组分析分析异质性的来源，当来源无法判断时则进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征8 篇研究共涉及患者610例，观察组305例，对照组305例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价共纳入8 篇研究，其中4 项研究均介绍了随机分配方式为随机数字表法。 使用Cochrane 偏倚风险评估工具5.1.0 对纳入文献质量进行评价，文献质量等级均为B 级。纳入8 篇研究均未提及分配隐藏及盲法，且研究对象均无失访或研究期间退出。 纳入研究的质量评价见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.3 肝素联合尿激酶封管对血液透析患者的影响

2.3.1 导管故障发生率8 篇研究中，4 篇报告了导管故障发生率结局指标，异质性检验P=0.97，I2=0，故采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示，肝素联合尿激酶封管封管较单独使用肝素封管导管故障发生率更低[RR=0.19, 95%CI（0.08～0.46）,P=0.0002］；每周使用1 次尿激酶封管的亚组导管故障的发生率较低[RR=0.18, 95%CI（0.07～0.50）,P=0.0009］，见图2。

图2 导管故障发生率的Meta 分析森林图

2.3.2 导管相关性感染发生率8 篇研究中，其中5 篇报告了导管相关性感染发生率结局指标，异质性检验P=0.87,I2=0，故采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示，肝素联合尿激酶封管较单独使用肝素封管导管相关性感染率更低 [RR=0.20, 95%CI（0.09～0.45），P=0.0001］；每周使用1 次尿激酶封管的亚组导管相关性感染的发生率较低[RR=0.19, 95%CI（0.08～0.47）,P=0.0003］，见图3。

2.3.3 出血率8 篇研究中，4 篇报告了出血率结局指标，异质性检验P=0.95,I2=0，故采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示，肝素联合尿激酶封管较单独使用肝素封管出血率比较差异无统计学意义[RR=0.77，95%CI（0.48～1.25），P=0.30］。

2.3.4 透析充分性8 篇研究中，4 篇报告了透析充分性结局指标，异质性检验P=0.49，I2=0，故采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示，肝素联合尿激酶封管较单独使用肝素封管透析充分性更高[MD=0.38,95%CI（0.08～0.70），P＜0.00001］。

2.3.5 透析血流量8 篇研究中，6 篇报告了透析血流量结局指标，异质性检验P＜0.00001,I2=93.00%，异质性较大，故采用随机效应模型进行合并分析。 结果显示，肝素联合尿激酶封管较单独使用肝素封管透析血流量更高[MD=51.13，95%CI（28.97～3.29）,P＜0.00001］。 通过亚组分析对异质性进行检测，得出随访时间为6 个月的亚组透析血流量较高[MD=75.51, 95%CI（64.85～86.17）,P＜0.00001］，见图4。

3 讨论

3.1 肝素联合尿激酶封管在血液透析患者中的作用有研究认为，约95%导管功能不良是因血栓及纤维蛋白鞘的形成[14］，而导管感染则可能与导管内血栓、纤维蛋白层的形成及微生物定植有关。有研究显示，肝素能与抗凝血酶Ⅲ结合，抑制血小板的凝集、阻止凝血活酶生成、切断凝血活酶活化形成凝血酶的条件，从而抑制血栓形成[15］，但对于已形成的血栓及纤维蛋白层，肝素难以产生作用。 分析原因可能为采用肝素进行中心静脉导管封管，由于血流动力及药液的扩散作用，肝素在导管末端形成浓度梯度差，导致导管末端肝素浓度不足，血小板在导管末端聚集，并形成附壁血栓及纤维蛋白层，进而降低导管内的血流量，造成导管功能不良。 而尿激酶可直接渗透到导管内壁及凝集的纤维蛋白层中，发挥水解作用，可直接抑制血小板聚集，发挥溶栓作用[16-17］。 另外，尿激酶在提高导管通畅性的同时，可改善导管内血液的流动性，使病原微生物难以定植，从而降低导管相关性感染的风险。此外，肝素与尿激酶的价格实惠，故采用肝素联合尿激酶封管。

图3 导管相关性感染发生率的Meta 分析森林图

图4 透析血流量的Meta 分析森林图

3.2 肝素联合尿激酶封管在血液透析患者中使用的推荐意见根据Meta 分析结果推测，尿激酶使用的频率对导管故障的发生率、 导管相关性感染的发生率会产生一定的影响。 每周使用1 次尿激酶封管较每2 周或每月使用1 次更有助于降低导管故障及感染风险的发生。 有研究显示，尿激酶半衰期仅20 min 左右，且仅在与血栓接触时发生作用[18］。 故本研究推测经常使用尿激酶，能够及时清除新形成的血栓及纤维蛋白层，且能提高导管内的血流量、减少微生物定植的条件，从而降低导尿相关性感染发生率。 另外，值得注意的是，尿激酶作为一种非特异性纤溶酶原激活剂，对血浆纤维蛋白无选择性，易造成出血等不良反应。当尿激酶作为封管液使用时，护理人员如严格按照透析导管标准容量注入封管液进行正压封管，则仅有少量的尿激酶随着扩散作用从导管口进入，故发生出血的概率较低。从本研究Meta 分析结果可知，肝素联合尿激酶封管较单独使用肝素封管，患者出血率差异无统计学意义，由此可得出肝素联合尿激酶封管安全性较高。

3.3 纳入研究的方法学质量评价本研究充分检索中英文数据库关于肝素联合尿激酶封管对血液透析患者的影响，经筛选最终纳入8 篇文献，且均为中文文献，分析原因可能为检索得到的外文文献中尿激酶常作为复合型封管液的组成成分使用，与本研究纳入标准不符，故未纳入符合要求的外文文献。由研究结果可知，仅4 篇研究介绍了随机分配方式为随机数字表法。另外，8 篇研究的文献质量等级均为B 级，且均未提及分配隐藏及盲法，提示后续应开展大样本、多中心的随机对照研究，以提高循证证据的可信度。

4 小结

肝素联合尿激酶封管对降低导管相关性感染率、导管故障率及提高透析血流量、 透析充分性具有一定积极作用，且应用过程中安全性高。但鉴于本研究纳入的文献数量较少，研究结果还需进一步开展高质量的随机对照研究加以佐证。