锶与牙周组织再生的研究进展

任百洁，邹馨颖，刘 悦，王 雷，高东辉

（吉林大学口腔医院牙周病科，吉林长春 1 30021）

牙周病（periodontal disease）是一种以牙周袋形成、牙槽骨吸收为主要临床特征的口腔慢性感染性疾病，该病的治疗已成为现今全球关注的热点问题，尽管常规的牙周疗法可以阻止或延缓疾病的进展，但牙周组织彻底再生仍然是牙周病治疗的最终目标和理想状态。理想的牙周组织再生（periodontal tissue regeneration）状态包括：牙槽骨形成、裸露根面上牙骨质新生以及Sharpey′s纤维在固有牙槽骨和新生牙骨质中有序排列［1］。目前临床常用的牙周组织再生治疗技术包括骨移植术、引导组织再生术（guided tissue regeneration，GTR），但未能实现真正意义的牙周组织再生，牙周病患者牙周组织彻底的修复和再生面临重大挑战。研究发现，锶（strontium，Sr）作为人体骨骼中重要的微量元素，在促进牙周组织再生方面有一定潜力［2，3］。近年来，越来越多的学者开展锶与牙周组织再生研究，期待能为牙周组织再生治疗提供新思路。本文将锶在牙周组织再生方面的研究现状进行综述。

1 锶概述

锶是一种碱土金属，是人体必需的微量元素，主要与骨骼的形成密切相关，为人体骨骼及牙齿的正常组成成份［4］。锶与血管的功能及构造、神经及肌肉的兴奋也存在关系［5］。研究发现，锶有良好的耐受性与安全性［6］。在欧洲和澳大利亚，雷奈酸锶（strontium ranelate，SrRan）已被批准用于绝经后妇女骨质疏松症的预防与治疗［7］；在美国，柠檬酸锶（strontium citrate）已被食品和药物管理局批准作为骨支持补剂［8］；在口腔领域，含锶的牙膏用于治疗牙本质过敏症已有50多年历史［9］。此外，研究还报告了锶与降低龋齿患病率［10］、缓解种植体周围免疫炎症反应有关［11］。锶在临床医学与口腔医学中开发与应用为其在牙周组织再生方面的研究奠定了临床基础。

2 锶与牙周组织再生

牙周组织再生是指由于牙周炎所造成的已丧失的牙周组织得以重建，有新的牙骨质和牙槽骨形成，且两者之间有新的牙周膜纤维将其连接［12］。牙周组织再生的基本要素包括具有成骨、成牙骨质和牙周膜潜能的牙周组织细胞、具备充足的血供、牙周组织原有的炎症反应得到抑制是［13］。牙周膜间充 质 干 细 胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）具有诱导包括骨、牙骨质和牙周膜在内的牙周组织再生的潜能，它的增殖分化对牙周组织的修复再生具有重要意义［14］。成骨细胞与破骨细胞是牙槽骨重塑的重要细胞，其在牙周组织中的活性对于牙周组织再生至关重要。下文将从锶与牙周再生相关细胞及促进早期血管生成抑制免疫炎症反应两方面，介绍锶在促进牙周再生中的作用。

2.1 锶与牙周组织再生相关细胞

2.1.1 锶促进牙周膜间充质干细胞增殖及成骨分化 牙周膜间充质干细胞是具有多向分化潜能的干细胞，对牙周组织的修复十分重要，是牙周炎治疗后牙周组织与牙根面之间形成新附着的主要细胞来源，该细胞的大量增殖与成骨分化对牙周组织再生至关重要［15］。Wu等［16］发现含Sr的生物活性玻璃（strontium-Mesoporous bioactive glass，Sr-MBG）可以显著刺激PDLSCs的ALP活性、刺激骨及胶原纤维生成相关基因的表达。Bizelli-Silveira等［17］通过体外细胞试验证明了锶具有促进PDLSCs增殖和成骨的能力。Wei等［18］进一步证实浓度范围为0.02～2.50 mmol/L的Sr2+可显著促进hPDLSCs的增殖，逆转LPS刺激下抑制的hPDLSCs成骨分化基因的表达。Jia等［19］发现Sr-MBG可以促进PDLSCs早期成骨分化，并通过体内动物实验观察到Sr-MBG可以促进骨质疏松大鼠牙周组织缺损处新骨形成。

牙周再生的重要过程之一是诱导PDLSCs增殖和分化为成骨细胞，促进丢失骨组织重新生成。综上所述，锶可促进牙周膜间充质干细胞增殖及成骨分化，它是牙周膜再生中有希望的生物活性因子。因此，锶有望成为未来牙周组织再生治疗的选择性治疗元素之一。

2.1.2 锶抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡

早期研究发现，Sr在体外可抑制破骨细胞活性，阻止骨吸收。Steffi等［20］在体内试验中使用pTAN涂层将Sr固定在种植体表面，观察骨吸收情况，发现Ti-p TAN-2Stp-Sr底物显著抑制了破骨细胞活性，减少了骨的吸收。近期研究发现，锶可以通过增强miR-181d-5p靶向的LRP6和β-连环蛋白介导的骨保护素（osteoprotegerin，OPG）来抑制破骨细胞活性［21］；此外，Sr2+通过多种信号传导途径诱导破骨细胞凋亡。SrRan可通过调节NFκB信号通路抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡［22］；SrRan还可通过PKCβⅡ途径诱导破骨细胞的凋亡［23］。综上所述，Sr可通过多种信号通路抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡，减少骨吸收，为牙周组织再生奠定了基础。但锶抑制破骨细胞活性的作用机制尚不完全清楚，这也成为当前的研究热点之一。

2.1.3 锶促进成骨细胞增殖分化 锶可激活成骨细胞中的多种信号传导途径来促进该细胞增殖分化，进而达到成骨的目的。现已提出了两种可能作用机制：（1）激活钙敏感受体：成骨细胞中存在的钙敏感受体（CaSR）可被二价离子（Sr2+）激活［24］。一旦Sr2+与CaSR结合，肌醇的水平就会升高，1，4，5-三磷酸酯增加，成骨细胞的基因开始复制，从而成骨细胞增殖分化［25］；（2）降低成骨细胞RANKL的表达，增加OPG的表达［26］：OPG具有抑制骨吸收的重要作用，可结合RANKL并抑制RANK–RANKL连接（干扰抑制NF-κB信号传导途径），是成骨细胞晚期分化标志［27］。Sr2+可以增加1型胶原蛋白的产生，促进骨特异性碱性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，bALP）与细胞活性标记物［如细胞外调节激酶（ERK）和β-连环蛋白］的表达［28］。掺入Sr2+的生物材料可直接参与成骨细胞表达或与存在于分泌基质囊泡中的ALP相互作用，从而间接地影响类骨素矿化的过程［29］。

综上，锶在调控成骨细胞增殖分化过程中涉及多个信号调控网络，锶可通过CaSR信号通路或RANKL/OPG信号通路对成骨细胞进行调控，从而发挥其促进成骨细胞增殖分化的作用，具有调节牙槽骨代谢、促进成骨的潜能。

2.2 锶促进早期血管生成和抑制免疫炎症反应

在牙周病患者的牙周组织重建过程中，恢复血管网络以支持细胞存活和新组织形成至关重要。对于种植患者而言，早期促进种植体周组织的血管生成可以显著促进新组织的再生。然而，早期的炎症反应通常阻碍了成骨细胞和上皮细胞的血管生成过程［30］。可见是否具有促进牙周早期血管形成能力对牙周组织再生具有重要意义。Sr2+的释放可刺激促血管生成因子的表达，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）［31］。锶通过诱导人皮肤成纤维细胞中VEGF的表达，激活和刺激血管内皮细胞，促进细胞增殖、血管形成与成熟，在新血管形成中起重要作用［26］。锶还可作用于成骨细胞及巨噬细胞，促进早期血管生成。有文献报道，Sr2+通过刺激成骨细胞分泌VEGF和Ang-1来促进血管生成［32］；研究发现，含锶的微纳米生物活性玻璃材料支架可以调控巨噬细胞极化状态从而促进血管形成和成熟［33］；锶还可通过免疫调节作用增强早期血管生成［33］，在缺血组织再生中具有广泛的应用价值。锶可以通过刺激成纤维细胞、成骨细胞及巨噬细胞分泌相关因子促进早期血管再生，也可以通过免疫调节作用增强早期血管生成。提示锶或许可以改善牙周组织缺损处缺血环境，为新生牙周组织提供良好的营养条件。

与牙周骨移植、引导组织再生术、富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）［34］等临床常规治疗修复方法相比，锶除了双效作用机制及可以促进早期血管生成外，对牙周组织的免疫炎症反应也有影响。研究发现，Sr2+对脂多糖触发的促炎基因和细胞因子表达具有拮抗作用，对牙周炎有一定治疗作用［35］。Sr2+的存在降低了LPS刺激的单核细胞中TNFα，IL-6和IL-8的产生［25］。此外，一项新的动物研究表明，Sr2+通过抑制鼠颅骨溶骨模型中的核因子-κB途径，可显著抑制钛颗粒诱导的炎症浸润和骨质流失［16］。可见，Sr2+具有抗炎作用，对牙周炎可能有治疗作用。这些发现对于Sr在牙周炎和牙周再生中的应用十分关键。锶的开发与利用有望在恢复牙周病患者牙周组织的生理结构和功能上达到新的临床效果。

3 总结与展望

本文对锶在牙周组织再生方面的研究进展进行回顾，锶与牙周组织再生相关细胞密不可分，锶可诱导PDLSCs增殖和分化，促进丢失骨组织重新生成；可通过多种信号通路抑制破骨细胞活性和促进成骨细胞增殖从而抑制骨吸收，帮助骨形成；促进早期血管生成，从而维持细胞的存活及新组织的再生；抑制炎性细胞因子表达，从而抑制免疫炎症反应。锶的这些性质与作用可在抑制牙周组织免疫炎症反应、阻止牙周组织破坏和促进牙槽骨新生中发挥重要作用，从而为应用锶促进牙周组织再生提供了可能，有希望为牙周病治疗开辟新的道路。但是，对锶在牙周组织再生方面的研究与开发仍然存在许多问题，如其作用机制尚不完全明确，关于锶的实验研究主要为SrRan，过于单一，忽略了其他具有治疗前景的锶类药物的开发。此外，锶与牙周组织再生的研究目前集中在体内外实验，尚无将锶应用于牙周组织再生的临床试验报道。因此，锶虽有望成为牙周组织再生治疗的辅助手段，但是作为一种新方法，用于治疗牙周病仍需进一步的研究。