培土生金方药对比H 1抗组胺药治疗变应性鼻炎的系统评价与Meta分析

何文凤，司东旭，阎 玥，史 琦，李友林

（1.北京中医药大学，北京，100029；2.中日友好医院中医肺病二部，国家中医药管理局重点研究室（肺病慢性咳喘），中医药防治过敏性疾病北京市重点实验室（BZ0321），中日友好医院呼吸中心；国家呼吸疾病临床研究中心，北京 1 00029）

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又称过敏性鼻炎，是过敏个体被变应原激发后、由Th2型细胞因子参与致病、IgE介导的典型Ⅰ型变态反应性鼻粘膜疾病。其典型临床表现为鼻痒、鼻塞、喷嚏及清水样鼻涕［1，2］。欧洲成人中确诊AR的患病率为17.0%至28.5%［3］。我国18个城市成人变应性鼻炎患病率为17.6%［4］。与其他疾病相比，AR不会造成严重的死亡率，但AR降低了患者的学习和工作效率，影响患者的睡眠和认知功能，并且AR是哮喘发病的危险因素之一。这造成了很大的直接医疗成本和间接成本，所以适当的AR治疗是很有必要的［3］。当前治疗AR的手段包括环境控制、药物治疗和免疫治疗等。药物治疗是目前治疗AR的主要手段，口服H1抗组胺药是目前治疗AR的一线用药，可通过拮抗组胺达到一定的抗炎作用，有效缓解患者的临床症状［5，6］。口服H1抗组胺药不良反应包括中枢抑制效应、抗胆碱能效应等，出于安全和疗效考虑，临床更推荐第2代H1抗组胺药。虽然第2代不良反应较小，但仍有导致嗜睡、口干、眼干、便秘和心脏毒性等副作用。另外，由于大部分第2代口服H1抗组胺药需经肝脏CYP酶代谢，并经肾脏排出体外，肝肾功能不全的老年患者用药时需更加谨慎［5-7］。

变应性鼻炎属中医“鼻鼽”范畴，其病机多为本虚标实，脏腑功能虚损，正气不足，腠理疏松，卫表不固，风寒之邪或异气侵袭鼻窍导致疾病发生［8］。鼻为肺窍，在中医五行相生理论中，肺属金，脾属土，土生金，故脾肺两脏母子相生。肺的充实需要脾的输布，脾胃健运与否直接影响到肺卫气的功能，脾气虚则肺气虚。在临床辨证中，肺脾两虚证是变应性鼻炎常见证型之一。治疗上根据虚则补其母、培土生金的原则，重点从肺脾论治本病，如清代陈士铎《石室秘录》所云：“治肺之法，正治甚难，当转治以脾，脾气有养，则土自生金”［9］。许多临床研究报道运用培土生金法为指导原则的中药复方治疗AR取得了一定的疗效。基础实验也证明培土生金方药可以减轻AR大鼠模型鼻黏膜水肿，抑制炎症细胞在鼻黏膜浸润［10］。但对于培土生金方药治疗该疾病疗效、临床报道结果的可靠性和临床研究的质量，尚未有客观评估与系统评价。本研究系统评价了培土生金方药治疗AR的临床疗效与安全性，并与H1抗组胺药治疗AR形成对照，为该病的临床辨证治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

系统检索《中国知网》（CNKI）、《万方数据库》（WanFangData）、《维普数据库》（VIP）、《中国生物医学文献数据库》（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library中所有已发表关于培土生金方药对比H1抗组胺药治疗变应性鼻炎的期刊、经验总结、学位毕业论文，各数据库检索时间范围均为建库时间到2020年5月。

1.2 检索策略

检索方式采用高级检索模式，中文数据库检索词为培土生金、健脾益肺、补脾益肺、肺脾、脾肺、鼻炎；检索式为（“培土生金”OR“健脾益肺”OR“补脾益肺”OR“肺脾”OR“脾肺”）AND“鼻炎”；检索主题词设置为主题进行检索；英文数据库检索式以PubMed为 例：（“Peitu Shengjin”OR“Traditional Chinese medicine”OR“Chinese herbal medicine”）AND“Allergic rhinitis”。各数据库检索过程根据数据库的不同检索特点进行，同时追溯相关文献的参考文献。

1.3 文献的纳入标准

（1）研究对象：西医诊断参考《变应性鼻炎诊断和治疗指南》［11，12］，明确诊断为变应性鼻炎的人群，年龄、性别、种族不限，合并哮喘者，妊娠、意向妊娠或哺乳期妇女，患有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液或影响生存的其他严重疾病的患者均被排除；中医证型符合肺脾气虚证或脾气虚证，具体表现为：鼻痒，喷嚏，流清涕，鼻塞，鼻内黏膜色淡，伴有畏风怕冷，自汗，咳嗽痰稀，食少纳呆，四肢困倦，少气懒言，腹胀便塘，舌质淡，舌苔白等。（2）研究类型：所有培土生金方药对比H1抗组胺药治疗变应性鼻炎的随机对照试验（RCTs），文种限定为中文和英文。（3）干预措施：治疗组为口服培土生金方药（剂型不限），对照组为口服H1抗组胺药或合并非激素类外用制剂。（4）具有体现治疗组和对照组疗效、安全性的结局指标，如：总有效率、不良反应发生率等。

1.4 文献的排除标准

（1）资料不全及数据库中重复的文献；（2）治疗组合并口服西药、对照组合并外用激素制剂治疗的研究；（3）研究无“总有效率”结局指标；（4）回顾性研究、案例报告等非随机对照临床研究、综述、动物实验以及其他研究类型。

1.5 观察指标

主要结局指标：总有效率（各组有效总人数/各组总人数）。次要结局指标：不良反应发生率；复发率（各组复发人数/各组有效总人数）；症状体征总积分；主要症状积分（包括：鼻塞、流涕、鼻痒、喷嚏、鼻甲/鼻黏膜肿大）；中医症状总积分；IL-6、IL-8。

1.6 文献筛选和质量评价

使用文献管理软件建立“培土生金方药对比H1抗组胺药治疗变应性鼻炎Meta分析”题录数据库；采用预设的检索策略，在《中国知网》、《万方数据库》、《维普数据库》、《中国生物医学文献数据库》、PubMed、EMbase、The Cochrane Library中检索文献，并将其文献题录导入数据库中；运用文献管理软件中题录查重功能，进行初次文献筛选；通过阅读题目及摘要进行第二次筛选；通过阅读全文进行第三次筛选。

采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行风险偏倚评估，具体为：①随机分配方法；②方案隐藏；③对受试者和干预提供者施盲；④对结果评价者施盲；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报道研究结果；⑦其他偏倚来源。每项研究按照以上7个项目评定“低风险”、“高风险”或“不清楚”。以上工作环节需要两人参与，若存在分歧，可两人共同讨论决定，或者让第三人做出决定。

1.7 信息提取

在Excel表中建立“培土生金方药对比H1抗组胺药治疗变应性鼻炎meta分析”信息提取表，提取内容包括：文章标题、作者、发表年限、分组方法等一般资料；样本基本信息、干预措施、结局指标、疗程、随访等临床资料。

1.8 统计学处理

采用RevMan5.3软件（Cochrane提供）进行Meta分析。首先检验纳入研究的统计学异质性。若P≥0.1，I2≤50%，提示各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型合并分析数据；若P＜0.1，I2＞50%，各研究之间存在异质性，则采用随机效应模型合并分析数据；若数据无法合并，则采用描述性分析。二分类变量采用相对危险度（RR）或危险差（RD）作为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）作为效应指标［13］，两者的置信区间都为95%CI。当检测到各研究存在异质性时，可根据纳入研究不同的临床特征进行亚组分析，并根据研究质量进行敏感性分析。采用倒漏斗图检测各研究间是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

搜索数据库共收集到865篇相关研究，其中中文837篇，英文28篇。查重初筛剩余541项研究，排除经验总结、理论探讨、综述、动物实验等非RCT剩余39项研究，阅读全文筛选最终纳入22项RCT进行Meta分析。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Document screening flow chart

2.2 纳入研究的基本特征

纳入22项研究［14-35］中包括7篇硕博学位论文［14，16，19，22，23，29，34］和15篇期刊文章，均在国内进行，其中一项为多中心研究［20］，其余均为单中心研究。共涉及研究对象1 463例，全部为变应性鼻炎患者，中医辨证为肺脾气虚或脾气虚弱。其中治疗组822例，对照组641例。治疗组均为口服培土生金方药，对照组均为口服H1抗组胺药或合并非激素外用滴鼻剂。所有研究报告了总有效率，3项研究［24，27，31］报告了复发率，13项研究［14，17，19-21，23，25，27，29，31，32，34，35］提及或报告了不良反应发生率，2项研究［17，31］检测并将IL-6、IL-8作为结局指标，12项研究［14，17-20，22，26，27，29-31，34］评价并报告了治疗后变应性鼻炎症状体征总积分，7项 研 究［16，20，21，23，29，31，33］评 价 了 治 疗 后 的 各 症 状 积 分（包括：鼻塞、流涕、鼻痒、喷嚏），7项研究［16，18-20，29，31，33］报告了体征积分，3项研究［14，19，29］报告了中医症候积分。见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of included documents

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的22篇文献中均提到了随机，其中6篇［16，23-25，31，33］提 到 了 随 机 数 字 表 法，1篇［29］提 及 软 件随机，4篇［14，17，19，34］提及随机对照研究方法；纳入文献中3篇［14，16，29］提及分配方案隐藏，其余未提及分配隐藏；纳入文献均未提及盲法；18篇文献［15-22，24，26-33，35］无失访和脱落，4篇［14，23，25，34］说明了失访和脱落的原因。所有研究均不清楚是否存在其他偏倚风险。见图2、3。

图2 偏移风险评估图Fig 2 Risk of bias gr aph

2.4 Meta分析结果

图3 偏移风险评估表Fig 3 Risk of bias summar y

2.4.1 总有效率 纳入22篇RCT均报告了治疗组和对照组的总有效率（有效人数之和/各组总人数）。各研究间无明显异质性（P=0.13，I2=26%），选用固定效应模型合并数据，治疗组在提高临床疗效方面优于对照组，且差异有统计学意义［RR=1.19，95%CI（1.14，1.24），P＜0.000 01］。见图4。

图4 总有效率森林图Fig 4 For est plot of total effective r ate

2.4.2 复发率 3篇RCT跟踪报道了治疗组和对照组的复发率（各组复发人数/各组有效总人数）［24，27，31］。这3项 研 究 间 存 在 明 显 异 质 性（P=0.05，I2=66%），考虑异质性与纳入研究的随访时间不同有关。由于纳入文献数量较少未进行敏感性分析，采用随机效应模型合并数据，治疗组在降低复发率方面优于对照组，且差异有统计学意义［RR=0.46，95%CI（0.23，0.90），P=0.02］。见图5。

图5 复发率森林图Fig 5 Forest plot of recurrence rate

2.4.3 不良反应发生率 13篇RCT报告了治疗过程 不 良 反 应 发 生 的 情 况［14，17，19-21，23，25，27，29，31，32，34，35］，其 中5项研究［14，19，20，32，34］在治疗过程中治疗组和对照组均未出现明显不良反应，其余8项研究治疗过程中出现了轻度不良反应，这些不良事件未影响治疗的进行。异质性检验显示这13项研究间有明显异质性（P＜0.000 01，I2=85%），由于其中5项研究的治疗组和对照组不良反应发生均为0，选用RD为效应尺度指标，采用随机效应模型合并数据，治疗组与对照组相比更少发生轻度不良反应，差异有统计学意义［RD=−0.05，95%CI（−0.09，−0.00），P=0.04］。见图6。

图6 不良反应发生率森林图Fig 6 Forest plot of the incidence of adverse reactions

进一步进行敏感性分析，将各篇文献依次排除，未找到引起总体异质性的文献。遂将5项治疗组和对照组不良反应发生均为0的研究全部排除，剩 余8项 研 究［17，21，23，25，27，29，31，35］再 次 进 行 分 析，异 质 性检验结果显示：P=0.72，I2=0%，以RR为效应指标，选用固定效应模型合并统计量，结果为RR=0.22，95%CI［0.11，0.43］，P＜0.000 1，表明治疗组发生轻度不良反应更少。通过敏感性分析再次说明了这一结论稳定可靠。

2.4.4 症状体征总积分 12篇RCT以不同的方式评价了变应性鼻炎的症状体征总积分［14，17-20，22，26，27，29-31，34］。异 质 性 检 验 显 示 这12项 研 究间有明显异质性（P＜0.000 01，I2=95%），将各篇文献逐一排除进行敏感性分析后并未找出引起总体异质性的文献，考虑引起异质性的原因与各研究评价患者症状体征积分采用的方式不同有关，故选用SMD为效应指标，采用随机效应模型合并统计量，治疗组在降低变应性鼻炎症状体征评分方面优于对照组，且差异有统计学意义［SMD=−1.21，95%CI（−1.82，−0.61），P＜0.000 1］。见图7。

图7 症状体征总积分森林图Fig 7 Forest plot of total scores of symptoms and signs

2.4.5 各症状体征评分 7篇RCT评价了变应性鼻炎患者治疗后症状积分并作为结局指标，具体症状 包 括：鼻 塞、流 涕、鼻 痒、喷 嚏［16，20，21，23，29，31，33］；7篇RCT［16，18-20，29，31，33］评 价 了 治 疗 后 体 征 积 分，具 体 为 鼻甲或鼻黏膜肿大。各结局指标归纳及Meta分析结果表明治疗组在改善患者鼻塞、鼻痒症状、鼻甲/鼻黏膜肿大体征优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在改善流涕、喷嚏症状方面与对照组相比无明显优势。见表2。

表2 症状体征评分各结局指标Meta分析结果Tab 2 Meta-analysis results of each outcome index of symptom and sign scores

2.4.6 中医症候总积分 3项研究以不同的项目评价了治疗后患者中医证候总积分［14，19，29］，这3项研究间无明显异质性（P=0.56，I2=0%），选用SMD为效应指标，采用固定效应模型合并数据，治疗组中医症候总积分低于对照组，且差异有统计学意义［SMD=−0.98，95%CI（−1.28，−0.68），P＜0.000 01］。见图8。

图8 中医症候总积分森林图Fig 8 For est plot of TCM syndr ome integral

2.4.7 IL-6、IL-8 2项研究测定了患者治疗后血清IL-6、IL-8水平［17，31］，异质性检验显示这两项研究存在 异 质 性：IL-6（P=0.15，I2=51%）、IL-8（P=0.001，I2=90%），由于纳入文献数量较少，无法进行敏感性分析，采用随机效应模型合并统计量，结果显示治疗组患者治疗后血清IL-6水平低于对照组，差 异 有 统 计 学 意 义［MD=−17.33，95%CI（−21.96，−12.70），P＜0.000 01］。见图9；血清IL-8水平低于对照组，差异有统计学意义［MD=−100.35，95%CI（−175.18，−25.52），P=0.009］。见图10。

图9 IL-6森林图Fig 9 Forest plot of IL-6

图10 IL-8森林图Fig 10 Forest plot of IL-8

2.4.8 发表偏倚漏斗图 22篇RCT均报告了总有效率，故采用总有效率绘制漏斗图。以总有效率为指标，RR值作为横坐标，SE（log［RR］）值作为纵坐标，绘制漏斗图。观察图形发现，各研究基本均匀分布在无效线左右两侧，大部分研究位于95%可信区间内，仅有一篇研究［25］落在95%可信区间外，提示各研究间可能不存在异质性；漏斗图形状略不对称，左下区域出现缺角，表明有一定程度发表偏倚，考虑存在未检索出的灰色文献，或存在未发表的阴性结果；一篇小样本研究［22］分散在图形右下方，且偏离无效线较多，提示研究可能会夸大治疗效应，造成偏移。见图11。

图11 发表偏移漏斗图Fig 11 Funnel plot of publishing bias

3 讨论

变应性鼻炎是临床常见的Ⅰ型变态反应性鼻粘膜疾病［12］。当变应原再次进入机体后与肥大细胞表面IgE集合，活化肥大细胞释放化学介质，如，组胺。组胺可刺激鼻黏膜神经末梢和炎性细胞因子分泌、增加鼻黏膜血管通透性、增加嗜酸性粒细胞聚集和介质释放，是导致AR鼻塞、流涕、鼻痒和喷嚏等临床症状的核心炎性介质［2，36］。在AR发病过程中，组胺主要通过H1受体发挥致炎效应，而H1抗组胺药可通过干扰感觉神经元和小血管H1受体上的组胺作用，直接通过H1受体下调过敏性炎症，在临床中H1抗组胺药成为治疗AR的一线用药［37］。在中医脏腑辨证的观念中，脾胃与变应性鼻炎的发生有密切联系。在中医五行相生关系中，肺属金，脾属土，脾肺属母子相生关系。《脾胃论·脾胃盛衰论》提出“肺金受邪，脾胃弱不能生肺乃所生病也”，指出脾胃虚弱，土不生金，引起肺金受邪而致发病。历史上众多医家也认为本病的主要病因病机是由于脾胃不足，导致肺弱，肺气虚寒、卫表不固，腠理疏松，风寒之邪乘虚而入，邪正相搏，肺气不得通调，津液停聚上溢于鼻窍，导致疾病发生。脾虚始终为贯穿于鼻鼽病程的主要病机，而脾肺为母子相生的关系，不论是“母病及子”还是“子盗母气”，皆可按虚则补其母的原则，以培土生金法治之。通过培土生金，健脾益肺，脾气健旺则肺卫自充，有利于药效的发挥，有利于对鼻鼽的治疗［10］。

本研究共纳入22篇文献，研究对象为变应性鼻炎患者，治疗组为口服以培土生金法为治疗原则的中药复方，既有传统经验方也有自拟验方，对照组治疗措施都为口服H1抗组胺药。Meta分析结果显示与口服H1抗组胺药治疗AR相比，培土生金方药治疗AR可提高临床疗效，并可降低AR临床症状体征总积分和中医症候总积分；在改善AR患者各症状体征方面，培土生金方药可改善患者鼻塞、鼻痒症状、鼻甲/鼻黏膜肿大体征，而在改善流涕、喷嚏症状方面与对照组相比无明显优势；AR在临床中具有易复发的特点，本研究结果表明培土生金方药可降低AR的复发率；培土生金方药还可降低AR患者血清IL-6、IL-8水平，调节机体免疫；在药物安全性方面，培土生金方药治疗组与对照组相比发生轻度不良反应更少，安全性较好。

本研究的局限性在于：（1）Meta分析是基于原始研究数据的二次合并，而纳入研究中高质量的RCT较少，部分RCT未具体描述盲法、分配隐藏和随机分组方法。由于较少文献报告研究过程中质量控制措施，故本研究可能存在发表偏倚；（2）本研究所纳入的文献中对于某些结局指标可分析样本量较少，可能影响结果的可靠性，今后需更多研究提供证据支持；（3）纳入研究中采用评价AR患者症状体征总积分及中医证候总积分的方式不统一，故Meta分析时采用SMD作为效应指标，减少异质性对结果产生的影响；（4）本文纳入研究均在国内进行，故可能存在地域偏倚。本研究结果可能会因以上不足导致应用受限。

临床上使用培土生金方药治疗AR可提高临床疗效，改善患者症状体征及中医症候，调节免疫功能，且不易复发，安全性良好。由于本次纳入研究的文献质量偏低，故在今后进行中医药随机对照研究时，应遵守随机双盲对照原则，提高研究质量；需扩大样本量、选择同一规范的结局指标评价方式并进行多中心研究，为临床治疗变应性鼻炎提供更客观有效的证据。