多胎妊娠孕中期减胎术的临床应用

邹文婷，郑洁*

辅助生殖技术的广泛应用使多胎妊娠发生的概率增加,尽管近年来已经采取了限制移植胚胎数目、取消多优势卵泡的人工授精等措施[1]，但多胎妊娠的发生率仍居高不下，产科并发症及合并症风险增加。实施减胎术是改善妊娠结局的有效措施，以往的观点认为减胎术实施时孕周越大，术后流产的风险越高，分娩孕周也会相应提前，但随着孕中期减胎技术逐渐成熟，术后流产率及早产率较孕早期并未增加，且发生凝血功能障碍的风险也未增加[2]。早期减胎虽操作简单、损伤小[3]，但有盲目减去正常胎儿保留畸形胎儿的风险，孕中期可实现真正的选择性，尽可能保留正常胎儿。然而中期减胎尚无指南规范临床工作，因此本文重点就孕中期减胎的优势、目标胎儿的选择、针对不同绒毛膜性多胎妊娠减胎术临床应用三个方面进行阐述，期许能为临床多胎妊娠孕中期减胎提供参考。

1 孕中期减胎的优势

不论减胎的时机，减胎是为了降低多胎妊娠并发症的发生率，减轻孕妇身体负荷，预防严重并发症的发生及防止并发症进一步的恶化[4]。另一方面，还可以降低畸形胎儿出生率，提高新生儿出生质量，减轻家庭及社会经济负担，改善母儿围产期结局，实现优生优育。

除上述获益以外，孕中期减胎还具有其特有的优势。Levy等[5]认为孕中期产前检查的准确性在很大程度上决定此期减胎的优势，比如无创DNA检查、羊膜腔穿刺活检等产前诊断多在孕中期进行；孕中期胎儿运动活跃、羊水较多、脊柱声影影响小，B超下便于多角度观察胎儿结构，胎儿畸形漏诊率降低。周彤彤等[6]提出早期仅通过B超判断孕囊的数目，不能直观地观察胎儿大体结构；经外周绒毛膜抽样也不能够达到羊膜腔穿刺活检的准确性，因此有可能会漏诊结构畸形的胎儿及误减正常胎儿。同时多胎妊娠存在自发性减胎可能，早期可不实施减胎，期待至中期，可一定程度避免保留胎儿自发性减灭。

2 目标胎儿的选择

根据2019年最新就孕中期减胎相关问题达成的专家共识[2]，孕中期多胎妊娠减胎术的具体指征包括：三胎及以上要求减少胎儿数目；双胎妊娠一胎畸形；盆腔结构或器官发育异常；逐渐加重的产科并发症或合并症；部分复杂性多胎。聂玲等[7]的报道中提到多胎孕中期，一胎发生胎膜早破，为避免波及未破膜胎儿，可实施经腹减胎术。排除阴道流血、生殖道炎症以及继续妊娠禁忌证即可减胎，根据减胎目的不同分为选择和非选择性减胎。

非选择性减胎单纯以减少胎儿数目为目的，胡琳莉等[4]指出为了减少感染风险，离腹壁最近或靠近宫底部的胎儿优先减灭，尽量避开接近宫颈内口位置的胎儿。

选择性减胎主要针对多胎妊娠中的一胎异常,或夫妇双方中一方具有高危因素(一方染色体异常、孕育异常胎儿的病史、孕妇高龄)，通过产前诊断，明确减胎对象后进行的操作。操作过程中尤其是要注意辨别异常胎儿与正常胎儿，判断绒毛膜性，为减少对其他胎儿干扰，应选择邻近腹壁、易于穿刺的对象作为减胎目标，若仅存在不影响新生儿愈后的微小先天性畸形，是否实施选择性终止妊娠应尊重患者选择[8]。

3 针对不同绒毛膜性多胎妊娠减胎术临床应用

3.1 绒毛膜性单一的多胎妊娠

双绒毛膜(diachorionic,DC)双胎主要经腹药物注射法减胎，操作流程为：静息时在超声引导下PTC针刺入拟减胎儿心脏或近心脏的胸腔注入10%氯化钾(KCl)，B超下见胎心、胎动消失，无胎心复搏完成减胎。根据多胎妊娠减胎术操作规范[4]，推荐KCl用量为1.5～7.5 mL；使用20～22 G PTC穿刺针；胎心停止后5～10 min退针。还可行颅内穿刺注射KCl，但Lembet等[9]认为，相比胸腔穿刺，颅内穿刺具有以下优势：Willis环或大脑中动脉吸收KCl比组织更快；同时孕中期胎儿活动多，胎盘位置不利遮挡胎儿时，胸腔穿刺困难，而胎头位置易变且范围较大，因此颅内注射比胸腔穿刺更简单易行。Li R等[10]的研究仅得出颅内穿刺与胸腔穿刺术后流产率(12.5% vs 8.7%)差异无统计学意义，平均分娩孕周与新生儿体重也相似，并未得出颅内穿刺优于胸腔穿刺的结果。

王谢桐[2]认为孕中期减胎术后流产率及早产率较孕早期并未增加，11～24周实施效果较好，其中妊娠11～14周效果最好，孕晚期也可考虑。而Zemet等[11]的一项研究显示，中期较早期减胎后的早产率仍显著增加，新生儿远期预后不良风险也增加，但该文章中于孕中期减胎的双胎均合并一胎畸形或染色体异常，这本身就会增加早产风险[12]。可见经腹减胎的最佳时机还有待确定。Lembet等[9]推荐12～18周胸腔穿刺困难时，可考虑选用颅内穿刺注射KCl，其有效性及最佳时机均需进一步研究。

就DC双胎是否应减为单胎，一直存在很大争议，但不可否认的是，双胎妊娠较单胎妊娠显著增加了妊娠并发症的风险。Greenberg等[13]将DC减胎组与未减胎组进行对比，37周前的早产率在减胎组中更低(39.6% vs 57.6%)，不仅如此，剖宫产率及妊娠合并症发生率均低于未减胎组，可见减胎之必要性，但并不代表减胎可作为改善双胎妊娠结局的常规手段,而应是在某些特殊情况下的选择,如合并宫颈机能不全、一胎畸形的情况[4]。

有学者提出三胎妊娠无需减胎，通过加强孕期保健，防治早产等措施改善妊娠结局[14]。陈芊芊等[15]的文章中提到三胎减至双胎与未减胎组比较，减胎组分娩孕周增加，早产率下降，新生儿体重增加，同时分娩孕周、流产率、新生儿体重与初始双胎比较差异并无统计学意义，由此来看，三胎减至双胎是有必要的。而三胎仅保留单胎的情况多因存在单绒双胎、产科高危因素(高龄、瘢痕子宫、畸形子宫、宫颈机能不全)或已发生严重的产科并发症[4]。然而Zemet等[16]对268例三胎孕中期经腹减胎进行研究发现,保留单胎组临床结局更佳，此研究未提及三胎的绒毛膜性,也未提及减胎方式,因此针对三胎绒毛膜性的复杂性,临床管理仍充满挑战。

对于四胎及以上的高序多胎，Mi等[17]也证实了孕中期经腹减胎可获得较好的妊娠结局，尤其是孕15周前,可以明显提高新生儿出生体重及质量。鞠辉等[18]提出四胎及以上多保留三胎或双胎，极少保留单胎，减至单胎的流产率不降反增，可能与坏死物质过多有关。

此外，对于单绒毛膜(monochorionic,MC)双胎或含有MC的多胎妊娠，由于胎盘间吻合支的存在，KCl对保留胎儿的毒副作用无法预估，甚至可致保留胎儿死亡。虽有用于DC三胎减去MC双胎的情况，但其治疗效果并不理想[19]。

经腹KCl注射减胎成功率高，DC双胎术后流产率有5%～12%，平均分娩孕周37周[15]。Kim等[20]的一项研究显示，三胎早期经阴道减胎与经腹中期减胎的妊娠结局相比，手术相关的胎儿丢失发生率较低(7.2% vs 0.9%)；双胞胎分娩时平均孕周为(34.2 vs 35.7)周；流产率降低(8.8% vs 2.6%)，整体胎儿丢失率低(13.3% vs 5.2%)，可见三胎中期经腹胎儿减灭优于孕早期的胚胎减灭。四胎及以上减胎后流产率约16.5%[21]。本次纳入的文献中孕中期经腹药物注射选择性减胎术后的妊娠结局多研究流产率、早产率等，对畸形胎儿的分娩率少有提及。郭艺红等[22]的病例报道中分娩的5例胎儿均体健；欧妙娴等[23]关于孕早期经阴道抽吸胚芽减胎术后畸形胎分娩率为0.43%，该结论支持妊娠中期选择性较高，畸形胎儿分娩率较孕早期低的结论。

3.2 绒毛膜性复杂的多胎妊娠

MC双胎胎儿发生结构异常比DC双胎更多[24]，同时有自然减胎可能，减胎更应严格把握适应证及减胎时机。射频消融(radiofrequency ablation,RFA)[25]可治疗合并严重并发症的MC[如双胎反向动脉灌注序列征(twin reversed arterial perfusion,TRAP)]Ⅰb～Ⅱb期；MC其中一胎合并致死性畸形；宫内选择性胎儿生长受限(Ⅱ、Ⅲ型等)以及一些不能确定绒毛膜性的患者，包括含有MC的多胎。RFA是通过射频针重复加热消融胎儿腹内段脐带根部闭塞脐血流。Sueters等[26]推荐RFA减胎选用17 G穿刺针，烧灼范围直径2 cm,安全有效，造成非足月胎膜早破的风险更小。Sun L等[27-28]的研究发现2次以上的加热循环是导致胎死宫内的唯一独立危险因素。

其他脐带血管闭塞的方法如脐带血管双极电凝术(bipolar umbilical cord coagulation,BCC)，是运用胎儿镜定位电凝的脐带节段，至超声下电凝部位出现“气泡”征，反复2～3次，阻断脐血流。另外根据胡琳莉[4]的观点，胎儿镜下脐带血管激光凝固术(fetoscopic laser occlusion,FLOC)多作为备选方案，虽是简单的单通道方法，但对操作者技术要求高，成功率也不确切。胎儿镜介导下的脐带结扎虽然简单易行，但术后再通风险较高，羊膜腔感染的风险也较高，现临床较少应用。

以上减胎方法适应证与减胎时机大致相同。减胎建议尽早实施(>14周)，但不得超过26周。不过近期王晓丹等[29]的报道中提到孕周>26周之后也是相对安全的，由于其样本数量较少，孕周>26周减胎的安全性还需进一步研究。尽管Ting YH[28]的实验数据表明16周以前进行RFA的双胎流失率较16周以后的减胎率低(23.1% vs 29.7%)，胎膜早破发生率增加，但两组数据的比较并不具有统计学差异，可见无论16周前或之后，RFA治疗合并严重并发症的MC均可获得较好的效果。

MC经选择性减胎后，由于胎盘间吻合支仍有可能少量存在或新生吻合支形成，畸形胎儿的死亡20%以上可能会对正常胎儿造成多发性囊性脑实质软化，可能于畸形胎儿死亡就开始存在，具有不可预测性，因此术后应行核磁共振成像，评估保留胎儿神经系统是否存在损伤[30-31]。

绒毛膜性单一的多胎妊娠虽可经以上方法减胎，但目前首选操作简单、经济的经腹药物注射法[15]。而含有MC的三胎妊娠，有RFA减灭MC中一胎、KCl减去MC双胎部分两种主流治疗方案。既往多认为减去MC部分可显著延长孕周，但随着RFA技术的快速发展，也有学者认为尽早减灭MC双胎中一胎，也可获得较好的结局，比如Morlando等[32]的一项回顾性研究中就提到，DC三胎经RFA消融MC中一胎后流产率与早产率(24～31+6周)分别为8.8%、11.8%，保留独立单胎的为14.5%、5.5%，尽管经RFA治疗后的早产率较高，但这可能与双胎本身就会增加早产的风险相关[1]，经RFA减去三胎中MC一胎也不失为值得推荐的治疗方法之一。其他高序多胎含有MC双胎时也可经上述方法治疗。

Gaerty等[33]分析多中心数据显示RFA活产率为86%，BCC活产率为82%，而FLOC活产率仅为70%。FLOC应用于选择性减胎的安全性和有效性稍逊于RFA，但通过胎儿镜下选择性胎盘吻合支激光凝固术治疗双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome,TTTS)的效果是确切的，被列为TTTS的一线治疗方案[34]，不过术后有再通风险[35]。赵哲琪等[36]的研究结论表明RFA与BCC的总体生存率是相似的，但是RFA发生胎死宫内的风险较高,BCC则较容易发生胎膜早破。胎儿镜介导下的减胎术，虽能够直观观察到外观畸形儿，但胎儿镜本身的应用就会增加羊膜腔感染的风险，诱发宫缩使妊娠丢失风险增高，同时胎儿镜设备昂贵，对操作者技术要求高也是限制其发展的原因之一。

3.3 减胎新方法

向脐带华通胶内注射10%氯化钠增加华通胶的渗透压，脐静脉内的液体被华通胶吸收达到闭锁脐静脉完成减胎。该方法是由Li Q等[37]首次用于治疗1例孕中期含MC三胎合并前置胎盘发生TRAP患者，并获得良好结局。尽管作者认为该方法简单易行，但目前报道仍为个案，其有效性有待进一步证实。

原鹏波等[38]的文章中提到微波消融(microwave ablation,MWA)是通过震动组织周围的水分子摩擦生热使脐带血管内皮细胞死亡闭塞实现减胎，组织依赖性小，且消融区域组织变形少，对保留胎儿影响较小。Meng X等[24]一项应用MWA治疗45例(双胎40例，三胞胎5例)多胎患者的研究，减胎胎龄平均为21.3周，平均消融时间为8.5 min。12例(26.7%)发生术后胎儿丢失，活产率为73.3%(33/45)，平均分娩孕周37.6周，胎膜早破9例(20.0%)，因此得出该方法用于治疗复杂多胎妊娠是安全有效的结论。

Okai等[39]首次将高强度聚集超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)用于减胎，在腹部直接锁定拟减胎儿脐带进入胎体根部进行照射，重复照射至脐带血流信号完全消失。Okai等人尝试的成功，为非侵入减胎提供了新的可能。Ichizuka[40]、Seo[41]均将HIFU用于TRAP治疗，得到的结论相似，Seo的报道中接受治疗的孕妇胎龄5例在16周前，1例在26周，血流闭塞或减少的病例占83%，随访至术后2年，泵胎总生存率为67%，存活的婴儿没有严重的临床并发症和产后发育问题。HIFU可降低泵胎心脏负荷，不过目前不能证明HIFU治疗TRAP优于其他方式。

4 减胎术后并发症

减胎术后常见的并发症有出血、感染，尤其要重视术后感染，是致胎膜早破流产、早产常见原因，术中应严格无菌操作，合理地使用抗生素能预防感染的发生。流产和早产除与感染相关外，与被减胎儿坏死物质的释放紧密相关；多次穿刺会使子宫敏感性增加，诱发子宫收缩导致早产的发生。理论上来说，孕中期胎儿胎体较大，死亡后会释放大量的凝血活性物质致弥漫性血管内凝血风险增加，但目前数据显示凝血功能障碍的风险并未增加[2]。RFA、BCC等减胎术的并发症有羊水渗漏，少数发生隐匿，可于术后1周适当补液,必要时羊膜腔灌注，其他并发症还有电极板灼伤、羊水栓塞、胎盘早剥、保留胎儿神经损伤和热损伤等。

综上所述，孕中期减胎不但可作为早期减胎失败或漏诊的补救措施，还实现了真正意义上的选择，畸形儿出生率相比孕早期减胎有所下降。虽大多数学者认为绒毛膜性单一的多胎中期减胎术后流产率及早产率较孕早期并未增加，但仍不乏早期胚胎减灭优于中期胎儿减灭的结论。绒毛膜性复杂的多胎妊娠或发生严重并发症的MC于孕中期减胎后获得了良好的活产率。总之妊娠中期实施减胎术能够改善多胎妊娠结局，优化母儿预后，同时可降低畸形胎儿出生率，减轻家庭及社会负担。