青年乳腺癌患者生育忧虑研究进展

杜华，丁金霞，潘玉芹，袁芳臻，吕银

近年来，我国乳腺癌的发病呈明显年轻化趋势，发病年龄比欧美国家早5～10年[1]。《青年女性乳腺癌国际共识指南(第3版)》将乳腺癌确诊年龄<40岁定义为青年乳腺癌[2]。随着诊疗技术的发展，我国乳腺癌患者5 年总生存率达到89.4%，越来越多的青年乳腺癌患者获得长期生存[3]。现代社会女性推迟婚育年龄愈加明显，部分女性在诊断为乳腺癌时尚未生育，故生育仍然是她们的强烈愿望之一，71%的患者表示治疗后有生育意愿[4]。特别是随着我国“二孩”政策的全面实施,部分已生育的青年乳腺癌患者，仍有再次生育的愿望[5]。然而，癌症相关治疗会导致乳腺癌患者出现停经、闭经、月经周期紊乱和卵巢早衰等症状,难以确定的生育能力给青年女性造成不同程度的生育忧虑，严重影响患者的身心健康和生活质量[6]。本文就青年乳腺癌患者生育忧虑的概念、评估工具、影响因素及干预措施进行综述，以期为临床实践提供参考。

1 生育忧虑的概述

1.1 生育忧虑的定义

生育忧虑指个体对生育能力、自身健康、子女健康及子女照护等方面的忧虑[7]。这一概念由Wenzel L等[8]学者在2005年首先提出,并将其应用于女性癌症患者中，其生育忧虑主要侧重于患者对生育能力方面的担忧。随着研究的深入，研究者发现年轻癌症患者还关心她们的子女患癌风险，如果不能生育,是否有替代办法可以使她们成为母亲[7]。随后Gorman JR等[9]在应用过程中优化了“癌症后生育忧虑”这一概念的内涵，增加了配偶和子女方面的相关担忧，使“生育忧虑”这一概念得到延展，更为全面地评估了癌症患者生育忧虑的不同范围。

1.2 生育忧虑的评估工具

目前，用于测量癌症患者生育忧虑的量表较少，在国外使用较广泛的是癌症后生育忧虑量表(Reproductive Concerns After Cancer Scale,RCAC)，该量表由Gorman JR等[9]于2013 年编制，是用于测量女性癌症患者生育忧虑程度的自评量表。2019年，又将RCAC量表应用于18～44岁的育龄期癌症人群，对其生育问题进行了再研究，结果表明该量表是一个可以全面多维度测量生育问题的工具，具有可靠的信效度[10]。国内乔婷婷等[11]将该量表进行汉化，形成中文版 RCAC 量表。汉化后量表总 Cronbach's α系数为 0.792，各维度 Cronbach's α 系数为 0.720～0.864。RCAC包括怀孕能力、配偶知情、子女健康、自身健康、不孕接受度和备孕6个维度，每个维度包含 3 个条目，共18个条目。采用Likert 5级计分法，从“非常不同意”到“非常同意”依次计1～5分，量表总分为 90分，得分越高表示患者生育忧虑程度越高。

2 青年乳腺癌患者生育忧虑产生的原因

2.1 乳腺癌综合治疗对生育能力的影响

2.1.1 手术治疗对生育能力的影响 手术治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。研究数据显示，对于Ⅰ～Ⅱ 期乳腺癌患者，行保乳治疗和乳房切除在生存率、复发率和远处转移率方面两者无差异[12]。对于年轻乳腺癌患者而言，乳房切除虽不会直接影响其生育，但由于会影响产后子代的哺乳，故亦是造成青年乳腺癌患者产生生育忧虑的一大重要因素。而对于行保乳手术患者需同时接受放疗，受手术及放疗的影响，怀孕期间生理性乳腺组织增生减弱，患侧乳房的泌乳量明显减少，这一定程度上影响产后哺乳，特别是在大剂量放疗情况下，更易致使患侧乳房停止泌乳[13]。而相关研究提示，乳腺癌患者在生育忧虑的各维度中，对子女健康问题的担忧最为关切[14]。因此，手术治疗患者若不能进行子代哺乳，或无法选择合适的替代喂养方式，势必会增加其对子代健康情况的担忧，致使其生育忧虑进一步加深。

2.1.2 化疗对生育能力的影响 化疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，但是化疗药物不可避免地会对卵巢功能造成一定的损伤，从而影响生育能力。化疗对卵巢功能的损伤受患者年龄、使用的药物类型和治疗时间的影响。目前乳腺癌常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类及烷化剂等，其中以环磷酰胺和异环磷酰胺为代表的烷化剂对卵巢的毒性作用最大，导致卵巢早衰的概率最高[15]。韩国在乳腺癌患者的生育保护指南中提出，在化疗前应向患者说明化疗药物可能带来的生育风险，对有生育愿望的患者，应为其提供足够的时间进行决策，选择对生育力影响小的化疗方案，推荐患者化疗前采取保存生育能力的策略[16]。

2.1.3 放疗对生育能力的影响 放疗是乳腺癌患者常见的辅助治疗，行保乳手术和高复发风险的乳腺癌患者需要接受放疗。放疗虽为局部治疗，但在放疗的过程中仍可能有少量放射线辐射到盆腔而影响卵巢。研究发现，当卵巢累积辐射剂量达到20 Gy 时，就可导致卵巢早衰和原始卵泡减少，严重影响治疗后妊娠，且放疗辐射会不同程度影响胎儿发育[17-18]。因此，在放疗期间应避免怀孕或获取卵母细胞。

2.1.4 内分泌治疗对生育能力的影响 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗的重要组成部分，可显著降低乳腺癌患者复发及死亡风险，持续改善患者预后。2018版美国癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南规定[19]：卵巢功能抑制剂(OFS)+芳香化酶抑制剂(AI)/他莫昔芬(TAM)5年用药是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的标准内分泌治疗。Chien AJ等[20]首次发现标准内分泌疗法如他莫昔芬对卵巢功能的影响较小。但内分泌治疗后乳腺癌患者的性功能明显下降，尤其表现为性欲障碍、性交疼痛[21]。另外，内分泌治疗具有长周期(5～10年)治疗的特点，部分青年乳腺癌患者在内分泌治疗结束时可能处于围绝经期甚至绝经后期，患者错过了最佳生育时机，这在一定程度上降低了乳腺癌患者怀孕的概率，也是青年乳腺癌患者忧虑的主要因素之一。

2.1.5 生物靶向治疗对生育能力的影响 人表皮生长因子受体(human epithelial receptor,HER-2)阳性乳腺癌患者所占比例约为20%[22]。针对HER-2阳性患者可采取生物靶向治疗作为辅助治疗手段，相关研究显示，采用为期1年的曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率[23]。靶向药物的治疗时间短，不良反应少，可为患者提供更长的生育时间窗。但目前推荐的靶向治疗方案均需与化疗同时或序贯进行，实际上就难以避免常规化疗药物对于卵巢功能的损伤[15]；靶向制剂还可能导致充血性心衰，尤其是与蒽环类药物联合使用时会增加心脏毒性，需定期监测左室射血分数[24]；靶向药物价格昂贵，限制了患者对靶向治疗的选择。且对于大部分HER-2阴性的乳腺癌患者只能选择常规治疗方式。基于以上因素，可能限制了生物靶向治疗在年轻乳腺癌患者生育忧虑方面的保护作用。

2.2 担忧生育影响疾病预后

乳腺癌是一种激素相关的全身性疾病，患者普遍关注的问题是：妊娠期间体内性激素水平升高是否会促进肿瘤细胞增殖，引起乳腺癌复发转移而导致预后不良。即使患者生育的愿望十分强烈也不敢轻易做妊娠决定。调查发现，80%青年乳腺癌患者因担心妊娠会增加复发的风险而放弃生育[25]。因此，很多患者在生育与生存之间痛苦挣扎。国外研究显示，相对于年龄大的患者，青年乳腺癌患者存在更严重的复发恐惧，更担心预后[26]。然而，多中心队列研究和荟萃分析结果已经证明，乳腺癌患者生育不仅不会增加不良结局风险，还可以改善总体生存和预后[27-28]。韩国首次报告纳入31 761例乳腺癌患者的妊娠率和结局的大型队列研究，其中992例患者在接受乳腺癌治疗后妊娠，与未妊娠患者相比，其复发风险和死亡风险无差异，妊娠对患者预后无影响[29]。

3 青年乳腺癌患者生育忧虑的干预措施

3.1 生育信息支持

随着治疗新模式和方法的不断出现，乳腺癌长期生存者不断增多，越来越多的青年乳腺癌患者开始关注与生育有关的问题。研究显示，生育相关信息需求位列育龄期女性癌症患者信息需求的首位[30]。因此，及时向患者提供生育信息支持尤为重要。国内外指南均强烈建议，应在癌症确诊后、治疗方案制定前询问患者的生育意愿，评估卵巢功能，为患者提供专业的生育咨询服务[2,13]。相关研究指出，接受多学科专家咨询，尤其是生育专家咨询，有利于患者作出生育决策，降低生育忧虑水平[31]；进一步研究发现，生育咨询的深度影响患者的生育忧虑，咨询程度越深者，其生育忧虑水平越低[32]。此外，以多种方式提供生育信息支持和传播生殖相关健康信息的干预活动，可降低患者的生育忧虑水平，改善生育相关心理困扰，提高生育相关知识水平[33]。因此，医务人员应重视青年乳腺癌患者的生育需求，在肿瘤治疗的任何阶段均应提供专业的生育信息咨询，满足患者的生育信息需求，并选择合适的干预方式，缓解患者生育忧虑。

随着生育力保存技术的逐步发展，目前常用的方法包括胚胎和卵母细胞冷冻技术、卵巢组织的冷冻与移植以及促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa)的应用等，不同方式各有利弊。胚胎和卵母细胞冷冻技术目前已发展成熟。研究显示，在实施癌症治疗前冷冻胚胎/卵子的活产率与采用辅助生殖技术的不孕症女性相似[34]。卵子体外成熟技术虽可缩短用药时间，避免卵巢过度刺激综合征的发生，但该技术较为复杂，仅在部分有经验的生殖中心开展，且其与成熟卵母细胞相比，着床率更低[13]。卵巢组织冷冻是青春期前女性唯一可选择的生育力保存技术，不仅保存了生育能力，还可以恢复卵巢的内分泌功能[35]。GnRHa药物可短暂抑制卵巢，具备一定的卵巢功能保护作用。然而目前对于GnRHa保存生育力的效果尚存在争议，缺乏大样本数据进行论证[36]。目前，尚没有足够的证据证明乳腺癌治疗后的最佳怀孕时机，应结合患者的生育意愿、年龄、病理特点、激素受体状态、肿瘤复发的危险度、用药情况等多因素分析，选择合理的妊娠时机[37]。

3.2 多学科合作团队支持

当今的医学模式已从单一的生物医学模式演变成生物-心理-社会医学模式，一个专科已不足以管理和解决患者的多方面问题与需求。对于青年乳腺癌患者而言，其面临着特有的身体、心理和社会问题，诊治方案、生育管理计划应该由多学科会诊、跨学科讨论协商制定，包括乳腺外科、肿瘤科、放疗科、生殖医学科、遗传学、整形外科、心理护理学等，在诊断乳腺癌之后、制定方案之前，所有青年乳腺癌患者都应明确是否有生育意愿，进行卵巢功能评估，通过多学科协作团队决定治疗方案和生育力的保存[38]。一项对加拿大安大略省4 452例15～39岁的青年乳腺癌患者的生育保存力的研究显示，通过多学科合作达成生育保存的患者，从2000年的0.4%增加到2016年的10.7%，其中全科医生转诊的病例数最高，占36.5%，这提示需要进一步加强跨学科协调，以便更好地解决青年乳腺癌患者关注的生育问题[39]。

3.3 婚姻家庭支持

青年乳腺癌患者作为特殊的群体，正处于建立家庭和创业的黄金时期，其感情的脆弱性决定了独特的心理状态，而乳腺癌治疗后的生育能力、妊娠安全问题以及性生活的改变都将较长时间困扰着婚姻家庭[40]。调查显示，婚姻家庭的支持与生育问题引起的焦虑、抑郁等负性情绪呈显著负相关[41]。而青年乳腺癌患者在诊疗不同时期其家庭角色功能出现从减弱到调整再到逐渐恢复的变化，心理体验也由负性渐转向正性[42]。因此，婚姻家庭的支持对减轻患者生育忧虑至关重要，医务人员应通过沟通协调夫妻关系，使其配偶改变传统生育观念，采取正确应对方式，共同承担家庭责任，给予患者更多关爱与陪伴，以减轻患者生育忧虑的痛苦。

3.4 心理支持

手术及术后辅助治疗，给青年乳腺癌患者带来沉重机体和精神创伤的同时，还带来生育问题的困扰，容易产生负性情绪。医务人员应从积极心理学角度出发，增强患者的心理弹性水平，通过正念减压等有效干预疗法，增强患者信心，减轻忧虑症状。相关研究发现，通过提高心理弹性水平，可以增强年轻乳腺癌患者应对负性情绪的能力，激发正性成长的力量，为乳腺癌患者面对困扰时提供坚固的心理支撑系统[43]。Park S等[44]报告，通过正念认知疗法，亦能有效减轻乳腺癌患者的心理困扰及癌症复发恐惧。

综上所述，对于青年乳腺癌患者而言，治疗效果不能仅满足于长期生存，更要关注她们对于生育的需求和生活质量的提高。生育忧虑在青年乳腺癌患者中普遍存在，但未得到充分重视和解决。当前，已有越来越多的医务人员开始关注青年乳腺癌患者的生育忧虑问题，并通过多学科的合作模式制定治疗策略，开展生育力保存方法。未来应加大相关知识的培训，制定可行的干预措施，满足患者对生育信息的需求，降低青年乳腺癌患者的生育忧虑。