棕色脂肪组织在多囊卵巢综合征中的研究进展

郑雅静，代芳芳，杨冬咏，刘诗意，袁梦琴，程艳香

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是绝经前妇女最常见的内分泌代谢紊乱疾病之一，其病因复杂，目前尚无有效的预防和治疗手段[1]。PCOS临床症状多样，以高雄激素血症(hyperandrogenemia，HA)、多囊样卵巢为主要特点，表现为月经不调、不孕、肥胖等，同时伴有严重的远期并发症,如糖尿病、心血管疾病等，严重危害女性健康。研究发现，内分泌异常和代谢功能障碍是PCOS发生的关键因素[2-3]。

近年发现，体内脂肪组织的分布及功能紊乱与PCOS患者的代谢障碍存在密切关系[4]，棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)通过调节糖脂代谢来影响局部和全身健康，在PCOS、糖尿病等代谢疾病诊治中发挥一定的作用。PCOS患者的BAT活性降低，在外源性补充或内源性激活BAT后，PCOS的生殖及代谢异常症状明显改善，其主要是通过影响PCOS患者的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、HA和慢性低度炎症来发挥作用[5-6]。本文对BAT的相关信息及其与PCOS的临床表型相关性、治疗进行综述，希望为BAT在PCOS的临床诊治应用中提供新的思路。

1 棕色脂肪组织简介

1.1 棕色脂肪组织的来源、分布及分化

脂肪组织可大致分为BAT和白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)，两者具有不同的功能和特性，相互作用[7]。BAT是由中胚层前体细胞在不同转录因子的作用下分化而成，同时内源性BAT还可通过WAT转换而来，称之为WAT褐变。在人类的生长过程中，BAT的含量、分布和活性发生变化。BAT形成于妊娠期间，在新生儿期含量较高，一般认为BAT主要分布于肩胛区、锁骨上区和腋窝等处[8]。BAT可提高PCOS小鼠模型体内脂联素水平等生理生化指标，改善PCOS的IR和糖耐量受损[5,9]。此外，BAT介导的高耗能在一定程度上改善肥胖等代谢异常[10]。外源性增加BAT或WAT褐变从而提高BAT的活性是PCOS治疗的潜在靶点[11]。

1.2 棕色脂肪组织的生理功能及调控

BAT是由大量小细胞脂滴和线粒体组成，通过无偶联的呼吸运动来耗能，在调节能量稳态和胰岛素平衡中发挥重要作用[12]。研究发现，BAT通过多种方式改善内分泌，发挥降糖、改善生殖代谢等作用。BAT中高度表达的解偶联蛋白(uncoupling protein，UCP)-1可催化质子产生高氧化速率、三磷酸腺苷解偶联促使细胞产热增加，以热量的形式耗能，促进代谢。BAT还可通过驱动UCP-1来调节体内琥珀酸含量影响三羧酸循环，或增加脂肪酸燃烧，改善葡萄糖耐量，促进代谢健康[13-14]。此外，BAT可上调多种细胞因子如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、成纤维生长因子(fibroblast growth factor,FGF)21和脂联素等，调节体内AMPK等信号转导途径，调节生殖代谢健康[13]。

BAT的功能受多种因素的影响。在寒冷刺激下，BAT逐渐分化成熟，体积和活性增加而刺激产热。此外，BAT的活性与年龄、体重、血糖水平呈负相关，青春期BAT活性高，随着年龄增长，BAT的功能逐渐减退，而60岁后其活性基本丧失[15]。BAT分化成熟促进耗能是对抗代谢疾病的一个有效策略，多种转录因子的表达上调可刺激WAT褐变，在改善糖脂代谢异常中发挥着重要作用[11]。

2 棕色脂肪组织参与调节多囊卵巢综合征的表型

目前，大量研究证明PCOS相关代谢表型均表现出明显的脂肪组织功能紊乱，而BAT在改善肥胖、调节IR和提高生育力中的作用逐渐被发现，其在糖脂代谢中的关键地位逐渐被证实，因而BAT在改善代谢症状中具有独特优势[16-17]。随着BAT在产热、改善IR等代谢方面的研究逐渐深入，其与PCOS的关系也受到较多关注。

2.1 棕色脂肪组织与多囊卵巢综合征各表型的关系

PCOS主要的特征是IR和HA，此外PCOS是一种低度炎症状态，各表型在PCOS的发生发展中相互影响。产前雄激素暴露会导致新生儿糖代谢紊乱，刺激脂肪细胞肥大，出现IR。IR也会刺激卵巢中雄激素产生并减少雄激素结合蛋白，进一步加重HA。PCOS患者体内的促炎症因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6、C反应蛋白等，可促进HA和IR的发生；反之，后者也促进PCOS患者体内低度炎症状态的形成[18-19]。

BAT在前期研究中被发现可明显改善肥胖或糖尿病患者中的糖脂代谢异常，通过UCP-1、脂联素等在代谢相关疾病中发挥重要作用，因此其在PCOS中的研究广受关注[9-10,20]。PCOS相关代谢表型均显示出明显的脂肪组织异常[21]，BAT在这些代谢表型的调节中具有独特的作用，并将各表型紧密联系在一起，且各表型的调节及相互作用都有赖于BAT功能的正常运作。研究BAT与PCOS各表型之间的关系在疾病的诊治中具有巨大前景。

2.2 棕色脂肪组织与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的关系

研究显示约50%～70%的PCOS患者伴有IR，患者体内胰岛素受体信号被抑制，且部分患者的MTNR1B基因遗传改变可损害胰岛素分泌并增加空腹血糖的水平，多因素的共同作用均导致PCOS患者伴发IR的概率增加[22]。

脂肪因子调节肝脏的脂肪生成和葡萄糖输出，以及肌肉对葡萄糖的摄取和处理，BAT高耗能有助于糖代谢，并氧化脂质以降低全身毒性。体内脂质代谢中3-磷酸甘油酸形成受阻或转录因子减少导致WAT褐变受抑制时，BAT数量及活化降低，导致脂肪酸和甘油超负荷，最终引起IR。而BAT的数量和活性增加时，可提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，拮抗IR[6,23]。BAT中UCP-1、Mfn2的缺失以及葡萄糖转运蛋白(glucose transporter,GLUT)1和GLUT4易位引起BAT活性丧失均会导致IR的发生；还有研究发现糖皮质激素等可通过调节热原蛋白、UCP-1，激活线粒体生物活动，诱导WAT褐变减轻IR[24-25]。

2.3 棕色脂肪组织与多囊卵巢综合征高雄激素血症的关系

HA在PCOS的发生发展中占据核心地位，PCOS患者体内类固醇合成酶上调和性腺轴功能紊乱等引起雄激素过度合成，导致体内雌、雄激素比例严重失调，体貌出现多毛、痤疮等雄性化表现。HA也可通过PI3K/MAPK通路反过来加剧POCS的演变[26]。产前长期暴露于高雄激素的刺激下，会导致子代出现类PCOS表型；此外，幼年给予脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)刺激可形成类PCOS模型[19]。

研究发现，PCOS患者体内BAT功能与雄激素水平呈负相关。对比发现，雄鼠体内BAT含量及活性降低，而雌鼠未见变化。较正常人群而言，PCOS患者的锁骨上皮温度低，且与睾酮含量呈反比，绝经期妇女体内的BAT含量明显少于非绝经期女性[16]。睾酮可通过下调转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1,PGC-1)抑制UCP-1的表达，使BAT对去甲肾上腺素类反应性降低，抑制产热耗能[27]。外源性BAT移植或促进WAT褐变后，BAT可介导PKA信号转导通路使血清雄激素水平下降，PCOS模型大鼠生殖表型明显改善。通过药物活化BAT，调节HA进而治疗PCOS，是未来PCOS诊治的新方向。

2.4 棕色脂肪组织与多囊卵巢综合征慢性低度炎症的关系

PCOS是一种慢性低度炎症的状态，Li等[28]发现，DHEA诱导的PCOS大鼠及PCOS患者血清中干扰素-γ的表达较正常组低，呈现炎症改变。PCOS患者体内高浓度促炎因子(如TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1等)和白细胞增多表现，以及间充质干细胞可以通过抑制卵巢局部和全身的炎症反应来减轻卵巢障碍，进一步说明PCOS中存在慢性炎症[29]。

促炎因子会损伤BAT的活性，导致疾病的发生，WAT促炎信号会抑制BAT活性，引起代谢紊乱，促进PCOS发展。Atgl基因缺陷小鼠的BAT含量减少，脂肪细胞无法完成WAT褐变，NLRP3炎性体激活，小鼠体内炎症反应增强[20]。增加BAT的含量可抑制炎症的发生，或改善炎症状态。由于炎症反应的复杂性，BAT与慢性低度炎症的关系是否能为PCOS治疗提供新的靶点还需进一步研究探索。

3 棕色脂肪组织在多囊卵巢综合征治疗中的作用

目前国内外对于PCOS治疗中BAT的研究方向主要集中在两个方面，一是移植外源性BAT，二是促进WAT褐变。如何通过药物或者生长因子等促进PCOS中脂肪褐变成为未来研究的新方向。

3.1 外源性棕色脂肪组织移植

研究发现，BAT移植能有效逆转PCOS模型的代谢紊乱，显著提高卵泡的存活率。Yuan等[5]发现，PCOS大鼠模型中BAT活性降低，进行外源性BAT移植后，大鼠内源性BAT被激活，从而分泌较多的产热因子和脂联素等调节糖脂代谢，改善发情周期，逆转了PCOS大鼠的HA、无排卵和多囊卵巢等生殖表型。此外，Qiu[30]和Blumenfeld等[31]分别证明了BAT含量增加后，UCP-1、线粒体蛋白等表达升高，表明动物皮下WAT褐变参与移植后BAT活性的改变。但外源性BAT移植应用到人体存在一定困难，这一手段仍需进一步探索。

3.2 药物促进白色脂肪组织褐变

在内源性或外源性的刺激下，诱导WAT褐变从而提高BAT的含量和活性，改善代谢，为PCOS的诊治提供了新的希望。Hu等[32]发现连续给予PCOS大鼠一定剂量的芦丁，BAT活性显著提高，通过促进FGF21、脂联素和UCP-1的表达改善了PCOS大鼠的代谢异常症状，逆转其代谢和生殖紊乱。反式茴香也可产生类似的作用，通过AMPK途径诱导WAT褐变，调节糖脂代谢。二甲双胍作为PCOS临床治疗用药，也被发现可以促进WAT褐变，成为独立于体重之外新的靶标[33]。但有报道，二甲双胍短暂治疗可能并不会改变BAT活性。此外，噻唑烷二酮类可促进WAT褐变，但长期应用会导致心力衰竭、骨质流失等问题，限制了其应用。一些细胞因子如IL-22也可作为褐变剂用于PCOS诊治新靶点[34]。中医针灸、白术汤在诱导褐变方面也存在少量研究并获得了一定的效果。无论何种褐变剂，对于新药的研发和临床治疗具有积极意义，亟待深入研究。