子宫内膜样腺癌保留生育功能面临的风险及挑战

刘旭丽 综述，王琳 审校

子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤之一，其组织类型以子宫内膜样腺癌最为常见。目前研究表明，其5年生存率大约80%[1]，并且年龄小于40岁的女性约占5%～15%[2-3]。随着近几年整体医疗水平的提高和临床诊断技术的进步，使确诊的女性趋于年轻化。目前我国女性生育年龄有晚育的趋势，大多数生育期的女性在诊断为子宫内膜癌时仍有生育意愿。因此在制定治疗方案的同时要保护育龄女性生育功能[4-7]。关于育龄女性保留生育功能的治疗方法，目前相对来说比较成熟，也有相关的指南不断更新[8-13]，本文查阅相关文献就年轻女性保留生育功能的过程中所面临的相关风险及挑战进行以下综述。

1 保留生育功能面临的风险

关于孕激素保留子宫内膜癌生育功能的指征，目前，国内外观点比较一致认为需要至少满足以下条件：① 组织类型为子宫内膜样癌，分期为Ia期、且组织分化程度为高分化；② 雌激素受体表达呈阳性；③ 保留生育功能的意愿强烈；④ 排除药物使用禁忌证；⑤ 病变仅限于子宫。同时告知患者及家属此种治疗方法目前是探索性的治疗，不是子宫内膜癌的标准治疗,使患者充分理解病情，履行患者知情权，并签署相关知情同意书[14-15]。现阶段常用的保守治疗的方法包括：① 高效孕激素法；② 宫内放置节育器，一般为曼月乐；③ 周期性应用促性腺激素释放激素激动剂联合节育器或雌激素拮抗剂。经过治疗后其逆转率约在80%左右,但治疗过程中有血栓的风险。一般保留生育功能治疗的时间约半年到9个月，大多数在治疗后1年左右成功妊娠[16-17],但需要在治疗逆转后尽快积极助孕，以提高妊娠率，并很好地给子宫内膜癌标准治疗提供较好的条件[18-19]。子宫内膜样腺癌保留生育功能与妇科其他肿瘤的治疗方法不同，主要是以药物治疗为主，这就需要临床医生更加详细地询问病史，以及更耐心地给患者解释病情、通过不断地进行宫腔镜操作评估患者病情、对治疗效果进行评价及逆转后辅助生殖助孕等，这些临床操作使得其治疗周期相对较长，对医患双方的理解、配合及信任有更高的要求。之所以将保留生育的治疗称之为“缓兵之计”，是因为其本来不是子宫内膜癌治疗的标准治疗，其主要目的是在现有的医疗水平范围内，尽可能让一些育龄女性完成生育。国外指南建议完成生育后直接行分期手术，但能否可以继续维持治疗以及手术的范围仍在进一步研究中[20]。保留生育功能的治疗并非子宫内膜癌的标准治疗，那么所要面临的风险也是客观存在的。所面临的风险如下：

1.1 临床分期的错误

目前药物治疗要求分期为Ia期。现阶段的医疗技术水平虽比较先进，但还是有限，无法完全作出客观、准确的诊断。

1.2 存在药物治疗无效的风险

部分患者存在病情继续发展、内膜逆转后反弹甚至远处转移，后续治疗难度增加，甚至超出目前医疗发展水平，失去最佳的手术治疗机会[20]。因此在保留生育治疗过程中，需要严密随访并要求临床医生不断重新评估病情，尽早发现保守治疗疗效不理想、病情未控反而进展或有远处转移等问题，给予有效的治疗。

1.3 最终未达到孕育目的

经过长期的保守治疗使子宫内膜逆转，生育虽然是人类繁衍的一种本能，但其过程非常复杂和奇妙，影响因素较多，因此可能存在自然受孕困难、辅助生殖助孕失败，妊娠过程中出现意外[21]。对这些客观存在的问题，应在患者决定保留生育要求时充分告知。

2 保留生育功能面临的挑战

目前病理检查是诊断子宫内膜癌的金标准，而临床中除了手术以外，能获得病理组织的手段一是诊断性刮宫，二是宫腔镜检查。因诊断性刮宫属于盲刮，可能存在对子宫内膜的损伤过大导致后期不孕和漏诊的风险，而在临床工作中因保留生育功能对分期的要求极高，因此一般选择宫腔镜检查，主要是其有以下优势：首先镜下可见宫腔情况并能定位取得病变组织；其次，在进出宫腔时镜下可见宫颈管，因此可辅助判断病变有无侵犯宫颈管，进一步明确累及的范围，在一定程度上辅助临床医师分期时的准确性；另外在宫腔镜下可对病灶进行切除术，这样可有效提高药物治疗效果。Deffieux X等[22]研究发现应用宫腔镜检查诊断早期子宫内膜癌的灵敏度为60.9%～72.4%，特异度为94.7%～99.9%，与手术病理分期符合度可达97.1%。但其面临的风险如下：

2.1 宫腔镜检查对预后的影响尚存争议

在宫腔镜检查过程中为了更好地暴露宫腔，往往需要灌流介质和膨宫压力，而这些操作是否会增加子宫内膜癌患者的腹水细胞学阳性率从而影响预后一直存在争论。Dovnik A等[23]回顾性研究结果表明宫腔镜检查增加了腹水细胞学阳性率。Oucie JE等[24]认为宫腔镜操作不影响患者预后。Deffieux X等[22]认为当控制膨宫压力≤100 mmHg时，宫腔镜检查并不增加肿瘤细胞播散入腹腔的风险。

2.2 反复宫腔操作影响患者的生育能力

目前宫腔镜检查成为保留生育功能患者的必要检查之一，但是反复的宫腔操作，会影响患者的生育能力，多数需要生殖助孕，增加患者经济负担，因此后续仍需要不断研究，提供更好的诊断方法。

2.3 保留生育功能过程中可能存在合并其他肿瘤的情况

王朕华等[25]研究发现1例足月剖宫产时卵巢高级别浆液性癌，腹腔广泛种植转移合并左侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结阳性，1 例局限于子宫黏膜层的中分化内膜癌，分期手术后40天出现颅内转移。上述情况给临床医生敲响警钟：早期子宫内膜癌有合并其他妇科恶性肿瘤的可能，也有远处转移和复发的可能。因此有研究者如Tock S等[26]认为子宫内膜癌患者在要求保留生育功能前应行腹腔镜探查子宫、附件，了解腹腔冲洗液和子宫外是否异常。但其必要性、对患者的利弊以及临床意义需要进一步研究。

目前子宫内膜癌保留生育功能的治疗在国内外均有指南可遵循，但目前研究以回顾性研究为主[27-28,12]。如何更准确地评估患者分期是治疗中面对的问题,遵循规范才能实现保留生育功能成功的最大化，取得最满意的治疗效果，美国国立综合癌症网络指南及中华医学会妇科肿瘤学分会不断修改更新指南、加入新的证据以及补充文献也是出于此目的。内膜癌保留生育功能治疗的遗传筛查包括林奇综合征的筛查[29]。在保留生育功能过程中患者年龄、生育计划、心理承受能力、对治疗的倾向及家庭经济因素等均是需要医生考虑的个体化因素，因此需要制定个体化治疗方案，同时充分告知患者此种治疗方法为非标准化治疗，获得患者的充分知情同意。妇科肿瘤医生是妇科肿瘤保留生育功能治疗的决策者，但是整体治疗过程不局限于妇科肿瘤专业,病理科明确诊断、组织类型以及组织分化程度；多数子宫内膜样腺癌患者合并内分泌代谢紊乱疾病需要内分泌科指导治疗；内膜逆转后无法自然受孕者需要生殖医学科的帮助；分娩时需要产科医生术中的特殊处理以及患者所面临的心理压力及问题需要心理科的引导，因此需要多学科共同合作最终取得成功。总体而言，早期子宫内膜样腺癌保守治疗现在是可行的，但目前研究多为小样本回顾性研究，需要前瞻性的多中心、大样本研究进一步探索。如今医学不断进步发展，在给患者带来希望的同时，作为医者更应该看到其潜在的风险及挑战。