孕期海产品摄入与出生结局的研究进展

王莉，晁荣，朱生东，邓伟，张伟

众所周知，孕期饮食和营养状况是宫内胎儿生长的重要决定因素。膳食脂肪酸是机体重要供能物质之一,其中必需脂肪酸(essential fatty acids，EFA)，如n-6和n-3长链多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)更是体内某些重要活性物质的前体物质，对机体生理活动具有重要调节作用[1-3]。这些EFA无法在人体中合成[4-6]，并且在胎儿体内由前体向PUFA衍生物的转化率受到限制[7-8]。因此，胎儿必须通过胎盘转运依赖母体饮食来获得。研究也发现妇女在怀孕期间全血中二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)含量会下降[9]，而孕妇孕中期膳食脂肪酸的摄入与其血浆及脐血中n-3PUFA、DHA+EPA及n-6PUFA水平呈正相关[10]，由此提示饮食来源对于满足母婴交换的需求至关重要。

在众多饮食中，海产品是n-3PUFA的良好来源，其中含有多种可能影响胎儿生长发育及出生结局的营养素，包括n-3PUFA、蛋白质、硒、碘和维生素D[11-12]。海产品也是B族复合物和几种必需氨基酸及微量元素(如硒、钙、镁、钾和碘)的良好来源，它们可能与有益的分娩结果有关[13-14]。尽管目前许多研究表明孕妇在孕期食用海产品有诸多益处，但是关于孕期妇女海产品摄入和出生结局的关系还尚无定论，也不清楚海产品的食用量在影响妊娠结局方面发挥何种作用。因此，本文基于近十年人群及实验研究，综述目前海产品摄入与出生结局的相关研究进展，以期为孕期妇女的营养补充提供科学依据。

1 海产品与早产的关联

孕期缺乏海产品的摄入可能导致不良的出生结局，在这些不良出生结局中早产、低出生体重(low birth weight，LBW)和小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)相关研究较多，其围产期死亡率远高于正常新生儿，并且患病的风险相应增加[15-16]。目前关于海产品与早产结局的研究大部分集中在西欧及北美发达沿海城市。海产品的研究种类也主要以鱼类为主，部分研究结果表现出不一致性。如Olsen等[17]通过一项丹麦的前瞻性队列研究发现，孕早期鱼类摄入量低是早产的重要危险因素，每天摄入鱼类<15 g时，这种关联程度最强。丹麦的另一项研究也显示，孕妇在怀孕早期及中期，几乎不食用鱼类似乎是极强的早产风险因素[18]。Leventakou等[19]对来自19个欧洲出生队列151 880对母子的研究表明，怀孕期间适度摄入鱼类与早产风险降低相关。每周食用鱼类>1次且<3次的妇女与食用鱼类<1次的妇女相比胎龄延长0.4 d，而每周吃鱼≥3次的妇女则延长0.2 d。相应地，怀孕期间女性每周吃鱼超过1次，早产的风险低于很少吃鱼的妇女(每周<1次)。挪威一项将海产品进行分类的67 007例样本的队列研究发现，在孕期每天摄入鱼类>5 g与较低的早产发生率相关[20]，而这种关联仅在瘦肉鱼中发现，而在高油脂鱼中没有统计学意义。美国的一项队列研究将孕期妇女根据体质量指数分为瘦、肥胖及超重三组，观察她们在孕期食用鱼类频率与早产之间的关系，发现随着鱼类摄入量的增加，瘦的女性早产风险降低而肥胖及超重的女性早产风险增加[21]。与一些研究结论相反，来自美国的一项全国出生缺陷前瞻性研究表明，孕前鱼类摄入与早产未发现显著关联，部分原因是食用海洋鱼类的有益影响可能与其中污染物(例如多氯联苯、二噁英或其他多氯化合物和金属)的潜在不利影响相平衡[22]。2019年英国一项针对1 208例孕期妇女的出生队列研究提示，孕期是否摄入高油脂鱼与早产之间并没有观察到有意义的结果[23]。

关于海产品摄入与早产的潜在机制研究中，发现海产品中所含的n-3PUFA摄入量增加可能会延长妊娠时间并阻止早产[17]，其机制主要与n-3PUFA会影响胎膜中特别是前列腺素(prostaglandin，PG)的形成并影响妊娠期有关。动物试验研究也发现，与对照组相比，鱼油组中绵羊子宫肌层PG合成酶的mRNA合成降低，限制了子宫内膜中产生PG，从而成为影响分娩过程基础机制的一部分[24]。此外，有些深海鱼类中富含维生素D，而维生素D的缺乏与早产有关，所以补充维生素D可以降低SGA风险[25-27]。

2 海产品与低出生体重和小于胎龄儿的关联

海产品摄入与LBW及SGA的研究相对有限，一些观察性研究和涉及一般人群及高危妊娠妇女的临床试验研究发现，n-3PUFA、鱼油和海鲜与妊娠期延长或出生体重增加及降低SGA出生比例有关联[28-33]。但鱼类及甲壳类海产品摄入作为暴露变量的研究结果存在明显不一致的情况。土耳其一项包含553例健康孕妇的前瞻性研究发现，鱼类消费量低于SGA或LBW出生之间存在正相关[34]。Olsen等[17]在丹麦8 729例孕期妇女前瞻性队列研究发现，妊娠早期鱼类摄入量低是LBW的重要危险因素。西班牙一项病例对照研究发现，在控制能量摄入、怀孕体质量指数和早产史等混杂因素后，孕妇每天摄入鱼>29 g与≤8 g相比，发生SGA的风险更低，每周摄入贝类超过1次对SGA具有显著的保护作用[35]。而Laurence等[36]前瞻性队列研究显示，进食1～4次/月和≥2次/周贝类的女性发生SGA的风险分别是每月吃<1次贝类孕妇的1.33倍(95%CI：0.83-2.11)和2.14倍(95%CI：1.13-4.07)，研究结果完全相反，鱼类及贝类的摄入与LBW的关联也没有统计学意义。西班牙一项队列研究也发现孕妇食用甲壳类海鲜或金枪鱼罐头(每周1次以上)与SGA的风险显著增加有关，而与高油脂鱼摄入关联不显著[37]。有研究表明，大型甲壳类动物含有更多的二噁英(包括PCDD，PCDF)以及比鱼类更多的多氯联苯(PCBs)，而且其中金属(尤其是砷和镉)的浓度也高于鱼类，这可能是贝类为危险因素的原因之一[38-39]。

3 目前研究存在的问题

3.1 海产品暴露的评估标准不一致

首先，孕期女性海产品摄入量及分组不一致。根据海产品的类型和研究国家的不同，其摄入量范围从85 g～200 g不等。与欧洲国家相比，近期美国的一项研究中31.6%妇女每月食用海产品<1次，而欧洲的研究中则有8%～18%的妇女在孕期没有食用海产品[22,32,36]。有些研究会选择非常高或极低的摄入量类别分组。如英国的一项研究中从公共卫生相关的角度评估摄入量分组，导致高海产品摄入量类别(>2份/周)中的样本数量减少，从而降低了样本的代表性。同时，在大部分研究中缺乏对自我报告的海产品食用量的客观测量，分组依据均依赖于调查对象的自述，其食用的数量及频次本身存在信息偏倚及错误分类的可能，也使得不同结果的推论存在差异。其次，尚不清楚接触时间对结局是否有影响。海产品消费和妊娠结局的研究在收集海产品摄入数据的时间上差异很大，如在孕早期、孕中期、孕晚期或怀孕的多个时间点上并没有统一标准。丹麦一项研究结果表明，孕早期和孕中期，随着鱼类总消费量的增加，早产风险降低[28]。而一项美国研究发现，孕早期鱼的摄入量与出生时大小呈负相关，而妊娠中期则没有[40]。另一项研究报告在孕晚期没有食用鱼的妇女中，LBW的风险增加，但是在孕早期没有发现类似关联[41]。此外，鱼类和贝类都是营养物和可能污染物的来源，而上述这些研究没有将海产品类型进行分组，因此无法评估最高消费人群中女性食用哪种鱼，以及制备方法如何影响营养物和污染物含量。丹麦的一项研究表明，脂肪鱼中含有更多的持久性有机污染物，这可能阻碍胎儿的生长[42]。

3.2 混杂因素的选择及控制不同

混杂因素的选择在各个研究中往往不一致。因为很多研究中，高海产品海鲜摄入量也被证明与高等教育水平和更健康的生活方式密切相关，而这些健康的生活及饮食方式可能推动结果。如果研究未能在分析中考虑到这些因素，则海产品的摄入与出生结局之间的关联可能部分是由于与生活方式相关的特征造成的残留混杂。

3.3 研究地区的差异性问题

这些研究大多数是在沿海的发达国家(如挪威、西班牙、法国、丹麦和美国等)进行，由于自然环境的优势，人们食用海产品的数量及频次均高于内陆国家。而内陆国家地区，特别是发展中及落后地区局限于自然环境及经济水平等问题，进食海产品较少，相关研究报道较少，对海产品摄入与出生结局的关联在这些地区的人群中还不明确。

3.4 发表偏倚的潜在影响

2015年《Nature》发表的一项研究显示，在医学和生物学领域大部分已经发表的研究都无法被重复，这和期刊的发表偏倚有很大的关联[44]。关于海产品摄入与出生结局关联的研究中部分未发现有意义的结果，可能会降低研究者和编辑对发表无阳性结果的研究兴趣，从而对现有结果造成影响。

4 结论及展望

综上所述，孕期摄入一定频次及数量的海产品，主要为鱼类，在部分发达沿海国家的孕妇中对降低胎儿早产具有益处，但对降低LBW及SGA的风险仍不明确，甲壳类海产品的影响在人群研究中也存在争议。考虑到不同研究中采用的研究方法、暴露信息的定义及测量、地区分布等因素的差异，海产品摄入对出生结局的影响仍不确定。但目前，许多国家均建议妇女孕期服用海产品。如美国食品药品监督管理局建议，育龄妇女和孕妇应食用2～3份甲基汞含量较低的鱼，同时避免高汞含量的鱼[45]。英国建议是孕期妇女每周至少食用2份鱼(约140 g/份)，其中应该包含脂肪鱼，而避免食用一些大型鱼类，如剑鱼、鲨鱼等[46]。而中国营养学会孕妇膳食指南建议在妊娠中期和妊娠晚期每周应食用350～525 g海产品，尤其是深海鱼类，如三文鱼、鲱鱼、凤尾鱼等[47]。

随着我国居民经济水平的不断提高以及全球化的进程，海产品摄入等相关的健康问题也亟待明确。理想情况下，需要针对海产品种类和接触时间进行大型队列研究，尤其要关注受孕前的时期，以帮助人们更好地理解孕妇在怀孕期间的海产品摄入与分娩结果之间的关系。研究中应注意明确海产品的种类、测量方式、摄入剂量等暴露因素。同时需注意在鱼类等天然海产品中，持久性化学污染物和必需营养素的共存是一个严重的问题，有必要进行更多的研究以进一步了解营养素和污染物之间的相互作用，在未来研究中应收集更详细的食用和制备数据，以及对污染物含量的评估，以便为孕期妇女提供适合公共卫生环境的营养膳食指导，避免不良出生结局。