白藜芦醇在呼吸系统疾病中的研究进展

高凯霞 吴福玲

滨州医学院附属医院儿科，山东 256600

白藜芦醇化学名称为（E）-3，5，4-三羟基二苯乙烯，分子式为C14H12O3，相对分子质量为228，难溶于水，易溶于有机溶剂（乙醇、丙酮和二甲基亚砜）。白藜芦醇在自然界中广泛存在于葡萄、花生、虎杖等70 多种植物中，常以游离态或糖苷形式存在［1］。白藜芦醇口服吸收约75%，但生物利用度较低，主要通过肠道、肝脏及肺脏等器官代谢，代谢物主要为葡萄糖醛酸和硫酸盐。针对白藜芦醇生物利用度低问题，已有相关研究制备出甘草酸结合的人血清白蛋白纳米颗粒包裹白藜芦醇（GL-HSA-RESNPs），使用该纳米颗粒后生物利用度是未使用的4.25 倍［2］。近年来，随着对白藜芦醇研究的不断进展，发现其具有多种生物活性，尤其在抗凝血、免疫调节、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、保护心血管等方面作用显著［3］。由于生物活性广泛，白藜芦醇成为呼吸系统疾病等领域的研究热点，越来越多证据表明，白藜芦醇在呼吸系统疾病中具有保护作用。本文就白藜芦醇在呼吸系统疾病中的药理作用及作用机制作一综述。

1 药理作用

1.1 哮喘 哮喘是一种由辅助型T 细胞2（T helper 2 cell，Th2）介导的气道慢性炎症性疾病，涉及复杂的信号通路。在卵清蛋白诱导的哮喘小鼠模型中，给予白藜芦醇5 mg/kg 腹腔注射，可有效缓解大鼠模型哮喘症状，显著抑制血浆和支气管肺泡灌洗液中Th2 型细胞因子的升高，并能有效抑制气道高反应性、嗜酸性粒细胞增多和黏液高分泌，而且可以维持Th1/Th2 炎性细胞因子的平衡，改善哮喘小鼠的肺功能［4］。此外，白藜芦醇可以通过下调微小RNA-34a（miR-34a），诱导FOXP3（Treg 发育和功能的主要调节因子）的表达，从而减轻过敏性哮喘［5］。

1.2 肺纤维化 肺纤维化是一种以早期肺泡损伤、炎症和晚期肺纤维化为特征的间质性肺疾病，其临床表现为喘息、呼吸困难和干咳，在世界范围内具有很高的发病率和病死率。实验研究，白藜芦醇60 mg/kg 连续28 d 腹腔注射博莱霉素诱导的大鼠模型，可以阻止肺纤维化的病理进展，这是通过miR-21 在博莱霉素诱导的肺纤维化中发挥抗纤维化作用［6］。在肺纤维化中，肺泡上皮细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达升高，给予3 种剂量白藜芦醇（25、50、100 mg/kg）可降低HIF-1α 的表达，抑制肺纤维化肺泡炎、纤维增生等，且呈剂量依赖性［7］。

1.3 肺癌 肺癌是发病率和病死率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。而白藜芦醇是一种具有显著免疫调节作用的多酚类物质，多数研究提出其具有抑制癌细胞增殖、诱导细胞周期阻滞和凋亡的作用。研究表明，予20 mg/kg 白藜芦醇注射接种人肺癌细胞（A549）的裸鼠，连续25 d，可抑制沉默调节蛋白1（SIRT1）的转移和激活［8］。此外，用15、30 与60 mg/kg 的白藜芦醇治疗裸鼠15 d，发现白藜芦醇抑制肺癌的生长，且呈剂量依赖性［9］。

2 作用机制

白藜芦醇参与多个分子通路的靶向，如κ 基因结合核因子（nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）、酪氨酸激酶、半胱氨酸蛋白酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、信号传导及转录激活蛋白3/5（signal transducer and activator of transcription 3/5，STAT3/5）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。

2.1 抗炎作用 炎性反应是一种机体对病原微生物感染、创伤、变态反应等发生的组织细胞反应，病原体侵入机体，吞噬细胞对病原体进行吞噬，同时也释放出各种生物活性物质如肿瘤坏死因子、白细胞介素1（IL-1）细胞因子等，通常表现为红、肿、热、痛等症状。国内外大量研究表明，白藜芦醇会抑制炎症的发生、发展以及相关的炎症介质的产生。IL-6是在机体炎性反应中发挥重要作用的细胞因子，目前已知呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎、支气管哮喘、支气管肺炎均可引起IL-6的异常表达。腹腔注射或雾化吸入白藜芦醇处理后能减轻肺内炎性反应，下调IL-6 的高表达［10］，这是白藜芦醇通过抑制NF-κB 的活化来降低促炎介质和细胞因子（IL-1、IL-6）的产生实现的［11］。白藜芦醇可特异性调节Toll 样受体3（TLR3）和Toll 样受体4（TLR4）等信号通路改善炎症，如通过抑制TLR4、抑制NF-κBp65 和MAPKs 信号级联实现的保护脂多糖诱导的急性肺损伤［12］。在急性肺栓塞引起的大鼠炎症中，白藜芦醇可以通过抑制高迁移率族蛋白1（HMGB1）蛋白表达，进而抑制糖基化终产物受体（RAGE）/NF-κB 信号通路来发挥调控作用［13］。此外，白藜芦醇除了显著降低炎症因子的产生之外，还可以通过抑制诱导型一氧化氮合酶在肺组织中的表达来阻止一氧化氮的释放［14］。

2.2 抗细胞凋亡 细胞凋亡失调参与了多种呼吸系统疾病的发病，包括哮喘、气道炎症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和肺癌等。人支气管上皮样细胞（HBe 细胞）是呼吸道抵御外部病原体的第一道防线，白藜芦醇对HBe 细胞的保护作用是通过增加线粒体融合蛋白2（MFN2）来提高线粒体功能，从而抑制BAX（BCL2-associated X 的蛋白质）易位，抑制线粒体凋亡途径引起的细胞凋亡来实现的［15］。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由香烟烟雾引起，因为香烟烟雾导致活性氧的产生，从而增加氧化应激，因此香烟烟雾与COPD 的发病机制和不可逆的气道炎症有关。白藜芦醇二聚体衍生物Vam3 通过上调/恢复SIRT1 和转录调节因子FoxO3a 水平，抑制氧化应激，降低香烟烟雾诱导的自噬［16］。香烟烟雾致肺损伤的另一机制是异常产生神经酰胺，导致肺泡腔内皮细胞和内皮细胞凋亡增加，而在模型实验里白藜芦醇可以通过减少神经酰胺的积累来保护支气管上皮细胞免受香烟烟雾诱导的凋亡，从而减轻香烟烟雾所致的肺损伤［17］。此外研究提示，白藜芦醇预处理可以部分通过促进神经源性基因Notch同源蛋白1（Notch1）依赖机制介导的自噬来减轻香烟烟雾提取物诱导的内皮细胞凋亡［18］。

2.3 抗氧化作用 氧化应激被广泛认为可以引起肺部炎症，进而导致许多肺部疾病，如急性肺损伤、特发性纤维化、肺炎、哮喘和COPD 等。白藜芦醇分子具有3 个活性酚羟基，其中4′-羟基基团与苯环形成共振效应并连接对二苯乙烯骨架，使4′-羟基基团反应活性增强，是反式白藜芦醇发抗氧化功能的重要基团［1］。研究表明，白藜芦醇可以通过抑制氧化应激和转化生长因子-β1 信号转导来减轻脂多糖诱导的小鼠肺纤维化［19］。在机械通气诱导的小鼠肺损伤模型中，白藜芦醇对高潮气量引起的肺内皮屏障功能障碍具有保护作用，包括抑制机械拉伸诱导的HMGB1的释放和相关的线粒体氧化损伤，这可能是通过PI3K/Akt 信号通路激活核因子红系相关因子2（Nrf 2），从而发挥抗氧化活性来实现的［20-21］，Nrf 2 是最近出现的一种抗氧化激活的转录因子，是细胞抵御氧化和炎症损伤的关键调节因子。香烟烟雾产生的以氧为中心的活性氧自由基可引发肺部炎症，从而导致呼吸道疾病的进展，它会导致肺泡上皮细胞氧化应激和谷胱甘肽（GSH）水平下降，而白藜芦醇通过激活Nrf 2诱导GSH的生物合成，具有抗氧化信号特性，并保护肺上皮细胞免受香烟烟雾介导的氧化应激［22］。

2.4 抗过敏作用 过敏反应会引起呼吸系统及心血管功能的紊乱，严重的甚至会引起人体的休克。白藜芦醇的抗过敏效果较好，其作用途径主要通过调节免疫细胞和清除自由基从而达到抗过敏效果。肥大细胞在哮喘发病机制中起关键作用，白藜芦醇糖苷（PD）被证明能抑制高亲和力免疫球蛋白E（IgE）受体（FcεRI）交联后肥大细胞脱颗粒，显著降低FcεRI介导的Ca2+增加，在肥大细胞依赖的被动皮肤过敏反应小鼠模型中，体内应用PD 可抑制肥大细胞脱颗粒并抑制过敏反应［23］。

2.5 抗癌作用 肺癌是发病率和病死率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。而白藜芦醇是一种具有显著免疫调节作用的多酚类物质，大多数研究都提出它具有抗肿瘤特性。研究表明，白藜芦醇主要通过调控程序性死亡受体1（PD-L1）的表达而抑制抗肿瘤免疫［24］。在肺癌中，非小细胞癌约占肺癌总发生率的85%，白藜芦醇可协同吉非替尼（Gef）抑制Gef耐药非小细胞肺癌细胞的增殖［25］。白藜芦醇一方面可以通过抑制肺癌细胞中的表皮生长因子受体和哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR），抑制NF-JAKB 通路、κ/STAT 通路和GLUT 1 葡萄糖转运体［26］，从而抑制癌细胞增殖及肿瘤生长；另一方面通过激活肿瘤抑制基因p53，增加了天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶（caspase）活性，使癌细胞向凋亡方向发展［27］。小细胞肺癌占肺癌种类的15%～20%，由于小细胞肺癌疾病进展快，自然病程较短，早期易出现转移，80%的小细胞肺癌诊断时已是广泛期。在治疗上放化疗有效率高，而白藜芦醇作为一种化疗药物，对小细胞肺癌H446细胞的C-myc 基因表达具有明显影响，这也间接说明白藜芦醇的抑癌作用可能与该基因有关［28］。

3 小 结

白藜芦醇对多种呼吸系统疾病的防治，包括治疗RSV肺炎、支气管哮喘、支气管肺炎、肺纤维化、抗肺部肿瘤，显示了其巨大应用潜力，机制得到了初步阐述，肯定了其在呼吸系统多种疾病中具有确切的治疗效果。在人体测试剂量范围内，白藜芦醇对人体没有毒害，副作用相对较少。白藜芦醇对呼吸系统疾病具有巨大的治疗潜力，其值得进一步研究及临床应用。