伏诺拉生在幽门螺杆菌根除中的应用

2021-04-17高雯雯张翔王倩尹雁惠王潞

国际医药卫生导报 2021年20期

高雯雯张翔王倩尹雁惠王潞

济南市中心医院临床药学科 250013

据报道，世界上约有50%的人感染幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），Hp感染后通常无临床症状，但可引起慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌等疾病［1-3］。2019年我国最新发布的《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见》［4］中明确提出Hp感染是胃癌最重要的、可控的危险因素，根除Hp可降低胃癌发生风险。二十多年前，以质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为基础的方案被作为根除Hp感染的一线方案，PPI、阿莫西林和克拉霉素三联疗法已在世界各地广泛应用［5-6］。然而，近年来Hp对抗菌药物特别是克拉霉素和甲硝唑的耐药率增加，导致根除率逐渐降低［7-8］。为了提高根除率，多种治疗方案被提出，包括含铋四联方案、延长治疗时间（10～14 d）、提高药物剂量等［9-10］。研究表明，Hp的存活和生长严格依赖于胃内的pH，所以充分的酸抑制对于根除Hp是十分重要的［11］。Sugimoto等［12］研究发现在Hp根除成功的患者中24 h胃pH值多在5.0～7.6，根除失败的患者pH值多在2.2～6.2，这表明较高的胃pH是成功根除Hp的重要条件。近年来，伏诺拉生被广泛应用于Hp的根除治疗中［13-16］。伏诺拉生能更强、更持久的抑制胃酸分泌［17-18］，因此，以伏诺拉生为基础的根除方案有望提高Hp的根除率。本文主要综述伏诺拉生的抑酸特点及其在Hp治疗中的临床应用及安全性，旨在帮助于临床医生更好地了解伏诺拉生在根除Hp方面的作用，为Hp治疗提供更多有价值的依据。

1 伏诺拉生的抑酸特点

伏诺拉生一种新型的钾离子竞争性拮抗剂（potassium-competitive acid blocker，PCAB），经胃肠道吸收后聚集在壁细胞分泌小管中，瞬间质子化并以离子形式与H-K-ATP酶的钾离子结合位点，阻断该酶的构象改变，使其无法完成氢钾交换，从而抑制胃酸分泌［19-20］。伏诺拉生是一种碱性化合物，pKa值为9.06～9.30。并且在酸环境中比较稳定，这使得其能在分泌小管中以更高的浓度聚集［21-22］。伏诺拉生不需要酸活化，血浆半衰期长，据报道，第1天和第7天给药后，血浆半衰期分别为5.7 h和7.0 h［23］。更重要的是，伏诺拉生主要通过CYP3A4代谢，因此其抑酸作用受CYP2C19基因型的影响可能更小［24］。这些特点使得伏诺拉生对H-K-ATP酶具有更快、更强、更稳定的抑制作用。一项随机、开放、2周期交叉研究中，伏诺拉生20 mg，1次/d，治疗第1天和第7天胃内平均pH分别为5.2和6.1，胃内pH≥4持续时间所占的比例分别为71.4%和85.8%，而艾司奥美拉唑（20 mg，1次/d）胃内平均pH分别为3.0和4.7，胃内pH≥4持续时间所占的比例分别为23.9%和61.2%［18］。另一项的研究得出相似的结论，伏诺拉生20 mg，1次/d，持续7 d，维持胃内pH≥4和5持续时间占比分别为85.3%和78.6%［23］。此外，伏诺拉生的抑酸强度也不受CP2C19基因型的影响［25］。综上，伏诺拉生在根除Hp方面可能具有更高的潜力。

2 伏诺拉生根除Hp的临床效果

尽管目前所有的指南都推荐以PPI为基础的方案来根除Hp，但这类方案仍有一定的局限性，最重要的是根除率的下降。伏诺拉生对胃酸的抑制作用更强，持续时间更长，为更好地根除Hp提供了一定的理论依据，目前以伏诺拉生为基础的Hp根除临床试验已有报道。

2.1 以伏诺拉生为基础的一线治疗在一项随机对照试验中，比较了伏诺拉生（20 mg，2次/d）与PPI（雷贝拉唑20 mg或兰索拉唑30 mg，2次/d）的治疗效果［26］。两组都是联合阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（200 mg或400 mg，2次/d），根除率分别为95.8%和69.6%（P＝0.000 03）。另一项研究中伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素三联疗法治疗7 d的根除率为90.8%，以PPI（艾司奥美拉唑或雷贝拉唑）为基础的治疗方案的根除率为68.4%～77.5%［27］。近期的1篇纳入3个随机对照临床试验、897例患者的meta分析也比较了以伏诺拉生和PPI为基础的三联方案的治疗效果，结果显示两组的根除率分别为91.4%和74.8%（P＜0.05）［28］。

2.2 以伏诺拉生为基础的二线治疗在一项Ⅲ期、随机、双盲、多中心、平行试验中，受试者分别接受伏诺拉生（20 mg，2次/d）或兰索拉唑（30 mg，2次/d）联合阿莫西林（750 mg，2次/d）、克拉霉素（200 mg或400 mg，2次/d），治疗7 d［29］。作为一线治疗方案，两组的Hp根除率分别为92.6%和75.9%。50例（兰索拉唑组36例，伏诺拉生组14例）根除失败的患者接受伏诺拉生（20 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和甲硝唑（250 mg，2次/d），作为二线治疗方案，治疗7 d的根除率为98.0%。Inaba等［30］研究了在一线雷贝拉唑（10 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（400 mg，2次/d）7 d治疗失败后，伏诺拉生（20 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（400 mg，2次/d）的7 d治疗方案作为二线治疗的效果。结果表明，对于以雷贝拉唑为基础的治疗失败的患者中，70.2%的患者通过以伏诺拉生为基础的治疗成功根除。

2.3 以伏诺拉生为基础的三线治疗 Sue等［14］进行了一项前瞻性随机试验，该试验比较了以伏诺拉生和PPI为基础的治疗方案在三线治疗中的效果。伏诺拉生和PPI联合阿莫西林、克拉霉素作为一线治疗方案，一线治疗失败后将克拉霉素替换为甲硝唑进行二线治疗。若二线治疗失败，伏诺拉生和PPI分别联合阿莫西林、西他沙星，2次/d，连续7 d作为三线治疗方案。意向性分析显示三线治疗中两组根除率分别为75.8%和53.3%（P＝0.071），符合方案集分析显示两组根除率分别为83.3%和57.1%（P＝0.043）。

2.4 伏诺拉生在克拉霉素耐药菌株中的治疗一项meta分析比较了伏诺拉生和PPI分别联合阿莫西林、克拉霉素7 d治疗方案对克拉霉素耐药患者的根除率［31］。该meta分析包括2个随机对照试验和3个队列研究，共1 599例患者。亚组分析显示，随机对照试验中两组的根除率分别为82.0%和40.0%，在观察性研究中，两组的根除率分别为80.8%和41.8%。对于克拉霉素耐药菌株，以伏诺拉生为基础的三联方案明显优于以PPI为基础的治疗方案。

3 伏诺拉生的安全性

一项前瞻性试验研究了在2015年9月至2017年2月以伏诺拉生为基础的三联疗法根除Hp的安全性［32］。结果表明，该方案总体不良反应发生率为3.09%，常见的不良反应为腹泻、恶心、吞咽困难、粪便软和皮疹，发生率分别为0.73%、0.73%、0.55%、0.36%和0.36%，研究结束时，所有不良反应都得到相应的处理，并且没有严重不良反应的出现。Lyu等［28］的meta分析显示，与以PPI为基础的三联疗法相比，以伏诺拉生为基础的三联疗法患者耐受性更好。