中药复方治疗咳嗽变异性哮喘研究进展*

张海东，曲妮妮

1.辽宁中医药大学，辽宁沈阳110032；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳110032

近些年，咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）发病率逐年升高，该病以“咳嗽”为主症，临床常以“咳嗽病”诊治。CVA的发病机制与哮喘类似，基本上责之于气道炎症反应与气道高反应性所导致的气道收缩，临床表现为咳嗽、咳痰、喘息等症状［1］。CVA是一种非典型表现的哮喘，就诊时常仅以咳嗽为主诉，但其咳嗽机制呈现为气道高反应性和支气管舒张反应性，故在临床上一般被认为是一类变异性哮喘［2］。目前，CVA发病机制尚未完全阐明，西医以支气管扩张剂、激素、镇咳药等为主要治疗手段，中医则辨证治疗该病，根据不同证型辨证施药。CVA作为一种非典型的哮喘，咳嗽为其唯一或主要临床表现，且不伴有喘息、呼吸困难等其他呼吸道症状。目前，多数研究认为CVA在病理生理学特征及相关的免疫-炎症反应机制方面与典型哮喘具有相似性［3］。国内的一项研究表明，如果不加以有效的治疗和控制，CVA会进一步损伤呼吸功能，影响小气道功能与肺功能，若控制不佳或治疗不及时，会发展为典型哮喘，严重影响患者生活质量［4］。现代医学认为CVA的发病机制与哮喘类似，主要包括气道免疫-炎症机制与神经调节机制及其相互作用［5］。本文主要从气道免疫-炎症机制探讨中药复方治疗CVA研究的进展，包括气道炎症反应、气道高反应性、气道重塑3个方面。

中医认为CVA属“咳嗽”，病因分为“外感”“内伤”。《黄帝内经》云：“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”现代医家一般认为该病与肺、脾、肾、肝有关，而病机关键在风、痰、虚、瘀，以风为主。中医根据该病的证候分为风邪恋肺证、寒饮伏肺证、痰热郁肺证、肝火犯肺证、肺阴亏损证、肺气亏虚证6个证型［6］。

1 气道慢性炎症反应

气道慢性炎症反应由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与并相互作用。嗜酸粒细胞（eosinophil granulocyte，EOS）浸润是CVA慢性气道炎症的主要病理特点。研究表明，白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）／白细胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）／白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）与气道炎症反应的发生和改善有着密切的关系［3］。IL-5作为嗜酸性粒细胞炎症相关的重要细胞因子，可诱导骨髓产生EOS，导致组织EOS增多、浸润，从而引起气道炎症的发生并诱导气道重塑。IL-10是一种与抑制哮喘炎症机制有关的、广泛的、具有免疫抑制和抗炎作用的细胞因子。闫伟等［7］研究发现，小青龙汤（组成：麻黄、桂枝、细辛、半夏、甘草、五味子、生姜、白芍）治疗寒饮伏肺型哮喘，可使体内外周血的IL-5降低，从而减少气道炎症的发生，抑制哮喘炎性细胞的聚集和浸润。虞琳等［8］通过一项动物实验研究发现，用麻杏石甘汤（组成：麻黄、杏仁、甘草、石膏）治疗痰热郁肺证哮喘模型，能上调辅助性T细胞（helper T cell，Th）1细胞因子IL-12的表达，下调Th2细胞分泌，促进肺组织中信号转导和转录激活因子4（signal transducer and activator of transcription4，Stat4）的表达，减少气道炎症，从而控制疾病的发生发展。国内最近的一项动物研究表明，射干麻黄汤（组成：射干6 g，麻黄9 g，款冬花6 g，细辛3 g，紫菀6 g，五味子3 g，半夏9 g，生姜9 g，大枣3枚）主要通过抑制Th17细胞的生成，促进调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）的产生，导致Treg／Th17的平衡遭到破坏［9］，从而认为射干麻黄汤可能是通过抑制IL-6表达、促进IL-10表达，进一步调节Treg／Th17失衡，减轻哮喘的气道慢性炎症。呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）浓度是哮喘气道嗜酸性粒细胞炎症敏感的标志物，喻敏等［10］对96例重度哮喘患者应用加味射干麻黄汤（组成：射干、炙麻黄、桔梗、大枣、五味子、杏仁、陈皮、紫苑各10 g，半夏15 g，细辛5 g）联合西医治疗后，发现其FeNO的降低程度明显优于单独西医治疗，可有效改善患者的肺功能及临床症状。郑亚阁［11］将通过临床随机对照试验观察发现，常规西药加止咳平喘方（组成：炙麻黄6 g，牛蒡子12 g，紫苏叶15 g，紫苏子15 g，枇杷叶10 g，前胡6 g，蝉蜕6 g，五味子24 g，地龙10 g）治疗CVA，效果相较于单一西药治疗组改善明显；观察组各项指标均优于对照组，第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1／FVC、IL-10水平均显著高于对照组，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平均显著低于对照组，复发率明显低于单一西药组，与上述研究相符，表明止咳平喘方治疗CVA主要是通过抑制气道慢性炎症反应，从而改善患者肺功能，且无明显不良反应发生。张晶洁等［12］实验研究发现，加味芎蝎散可减少模型大鼠气道炎症细胞数量，缓解气道内的神经源性炎症反应。杜丽娟等［13］实验研究发现，敏咳煎可通过降低炎症细胞浸润，调节炎症因子平衡，恢复气道的免疫功能，从而达到治疗目的。于华星［14］研究认为，丹溪玉屏风颗粒可调节并改善炎症因子与免疫因子的水平，提高治疗的有效率与患者生活质量。李翠玉等［15］认为射干麻黄汤可通过介导免疫系统从而有效缓解CVA临床症状，改善患者肺功能。

2 气道高反应性

气道高反应性（airway hyper reactivity，AHR）是指气道对变应原、理化因素、运动、药物等多种刺激因素所呈现出的高度敏感状态，是哮喘的重要特征。目前普遍认为，气道慢性炎症是引起气道高反应性的重要因素。气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）细胞肥大、过度增殖被认为是气道高反应性的病理基础。ASM中含有多种收缩功能蛋白，当受到变应原或炎症因子刺激后，ASM收缩，致使气道狭窄，进而引起气道反应性增高［4］。但Obasei［16］研究表明，早期气道高反应可能与EOS型慢性炎症反应无关。杨硕等［17］应用沙丁胺醇气雾剂联合射干麻黄汤治疗51例寒哮患者，显示射干麻黄汤组可显著改善患者肺功能，与单纯西药治疗相比，患者PEF变异率显著下降，支气管激发试验阳性率明显下降，气道高反应性下降，说明射干麻黄汤可能对气道高反应性有改善作用。杨斌等［18］应用加味芎蝎散（组成：川芎5 g，全蝎3 g，芦根20 g，荜茇1 g，半夏5 g，细辛1 g，五味子10 g，白前10 g）观察CVA大鼠ASM自噬蛋白表达的变化，发现实验组CVA大鼠ASM自噬蛋白降低，认为加味芎蝎散可能通过提高自噬蛋白的表达，抑制气道平滑肌增生，从而降低气道高反应性。国内相关研究表明，IL-5可促进EOS释放，使其聚集于气道，刺激肥大细胞增殖从而引起气道慢性炎症和气道反应性增高［19］。P物质（substance P，SP）作为神经介质，通过激活中性粒细胞、肥大细胞等引起支气管收缩、气管黏液分泌，使气道狭窄，增加气流阻力，加重气道炎症和气道高反应性［20］。李沫民等［21］通过临床观察证实应用玉屏风散（组成：黄芪15 g，白术30 g，防风15 g）联合孟鲁司治疗肺气亏虚型CVA患者，疗效明显优于单一西药组，可显著改善患者临床症状。同时观察用药后患者血清IL-5和SP水平，结果发现与对照组比较，观察组指标下降更为明显，提示玉屏风散可能通过调节患者体内的IL-5和SP水平，降低气道高反应性，从而达到治疗的目的。卞雅莉等［22］通过动物实验证明，新加金水六君方（组成：熟地黄、半夏、当归、茯苓、橘红、甘草、附子、细辛、五味子）可明显改善气道炎症，从而减少气道高反应的发生。杨振等［23］经临床观察发现，玉屏风散可调节CVA患者的免疫因子，降低气道炎症与气道高反应性，且降低CVA的复发率，减少再次入院，提高生活质量。高明等［24］通过对豚鼠的研究认为，苏黄止咳胶囊可改善CVA豚鼠的气道阻力，降低气道高反应性。

3 气道重塑

气道重塑不是中医学术语，但其气道炎性渗出等病理的改变，与中医的痰瘀阻滞肺络极为相似［29］。国外有研究表明，细胞外基质代谢限速酶基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及其抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子-1（tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1，TIMP-1）系统失衡是引起炎症及气道细胞外基质降解与结构重塑的关键因素［25-26］。陈世伟等［27］应用加味参附姜苓汤［组成：制附片10 g（先煎1 h），干姜15 g，红参15 g（另炖，冲服），茯苓30 g，五味子15 g，细辛10 g，柴胡15 g，黄芩10 g，法半夏10 g，乌药10 g（后下），鸡血藤30 g，淫羊藿30 g，炙甘草15 g］治疗围绝经期 CVA，发现实验组血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1均明显下降，提示加味参附姜苓汤可能通过调节MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表达而降低气道重塑。韩奔等［28］认为应用定喘止咳汤（组成：炙麻黄6 g，桑白皮15 g，紫苏子10 g，黄芩10 g，款冬花10 g，杏仁10 g，蝉蜕6 g，甘草3 g）联合吸入剂治疗可有效减少CVA患者外周血中促气道重塑指标（结缔组织生长因子、人软骨糖蛋白-39、MMP-9、TIMP-1）的异常分泌，实现抑制气道重塑、优化气道功能的作用。王晶波等［29］通过动物实验证明，加减射干麻黄汤（组成：射干15 g，炙麻黄10 g，地龙10 g，生姜15 g，细辛3 g，半夏15 g，紫菀15 g，款冬花15 g，五味子10 g，大枣3枚）可能通过降低增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）水平及抑制细胞外调节蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinases，ERK）、p-ERK、PCNA蛋白表达水平，抑制ASM增殖，从而阻止气道重塑的发生。郭洁等［30］通过应用自拟小青龙汤（僵蚕12 g，地龙12 g，胡颓子叶9 g，杏仁9 g，麻黄9 g，白芍9 g，细辛6 g，甘草6 g，干姜6 g，桂枝9 g，五味子6 g，半夏9 g）联合其他疗法治疗寒哮患者，Th1／Th2型细胞因子及气道重塑相关指标均明显改善，优于对照组，认为自拟小青龙汤可能通过调节机体Th1／Th2型细胞因子平衡逆转和控制气道重塑。朱文雄等［31］研究表明，清宁止咳颗粒可以通过改善肺部的病理组织与超微结构，减少气管的炎症反应，改善CVA患者临床症状。张晶洁等［32］认为加味芎蝎散通过缓解肺组织炎症以及降低其肺组织内Caspase3的表达，从而抑制气道上皮细胞凋亡，减少气道上皮损伤，达到治疗的目的。陈锡培等［33］认为止咳定喘汤可明显增加CVA模型大鼠表面活性蛋白表达，避免肺泡塌陷，促进肺组织修复，从而维持肺脏正常功能。

4 总结与展望

各医家对CVA的中医范畴持不同的看法。谢开红［34］认为CVA属“喘证”的范畴，病因包括外邪侵袭、饮食不当、情志所伤、劳欲久病，治疗主要以实喘泻肺、虚喘培补摄纳为原则，这与现代医学将其归属于“哮喘”相同。有医家认为，因CVA以刺激性干咳为主症，且病程长，故应将其归于“久咳”“顽咳”“干咳”等范畴，以温阳利水、化痰祛瘀为主要治疗法则，这一点与现代医学关于CVA的气道炎症、气道高反应性、气道重塑等因素严重影响了气道功能的认识有相通之处。

随着现代医学的发展和传统中医学的不断进步，中医治疗CVA机制的研究越来越受到关注。中药复方针对气道炎症反应、气道高反应性及气道重塑均有较为明确的作用，从而对CVA的中医治疗有一定的指导作用。但是，目前对于中药复方基于发病机制治疗CVA仍缺乏大样本、多中心及多盲的研究模式；中药复方中单味药用量不同且成分复杂，配伍缺乏精准度及标准化；相关动物实验中造模大鼠病证结合模型单一，与人体差异较大，无法发挥中医辨证论治的优势，亟需设计更为丰富的证型于一体的动物模型。此外，CVA以“咳嗽”为主证，但病机与“哮喘”相似，西医主要以解痉、止咳及激素治疗，相关不良反应需要注意，而中西医结合治疗CVA可降低西医治疗带来的不良反应。总之，中医治疗CVA确有独特优势，今后可进一步探索中药复方的治疗机制，加强其治疗的标准化，明确中药方剂潜在的不良反应。