中医药防治化疗药物心脏毒性研究进展*

郭松霖，乔元勋，于淼，薛一涛

1.山东中医药大学，山东 济南 250000； 2.泰安市中医医院，山东 泰安 271000

近年来，肿瘤的临床治疗方法日趋丰富和发展，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等疗法使肿瘤患者的生存期进一步延长，但同时也产生了骨髓抑制、胃肠道毒性等多种毒副作用[1]，其中化疗药物心脏毒性导致心力衰竭等心血管相关并发症发生，已经成为仅次于肿瘤本身的影响患者长期病死率的第二大病因[2]。心脏毒性是化疗最严重的毒副作用，其使得药物使用剂量受限，极大地限制了化疗药物的临床疗效和应用[3]，因此，防治化疗药物的心脏毒性在临床上具有重要意义。

化疗药物在治疗肿瘤的同时，对于人体正常组织也有损伤，使得正气受损，中医上可将化疗药物产生的心脏毒性归属于“药毒”的范畴。化疗药物对肿瘤患者造成的心脏损伤，临床上主要表现为心悸、气短、乏力等症状，与“心悸”“胸痹”等病证相关[4-5]。中医药防治化疗药物心脏毒性包括运用中药注射液、中药汤剂等，从整体观念出发，根据患者的临床症状辨证论治，选择适合的治疗方式和方药，在防治心脏毒性上具有巨大优势[6-8]。本文针对中医药防治化疗药物心脏毒性的研究进展进行综述，以期对临床合理用药及抗癌辅助药物的开发提供理论依据。

1 化疗药物心脏毒性

目前，化疗药物心脏毒性尚未有统一的定义。有学者将左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、充血性慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)相关体征、心功能分级等作为观察心脏毒性的指标[9]，但化疗药物心脏毒性不仅会引起LVEF降低、CHF相关体征产生、心功能下降等，化疗早期还会发生亚临床心血管损害等，故对于心脏毒性的定义仍需进一步完善。常用化疗药物以蒽环类、氟尿嘧啶类为主，亦有紫杉类、铂类、烷化剂等[10]。

蒽环类药物包括多柔比星、表柔比星、柔红霉素等，其心脏毒性呈剂量依赖性，多直接影响心肌组织，产生永久性不可逆的心肌损伤[11]，产生机制可能与细胞凋亡、氧化应激、相关基因表达异常等相关[12]。有研究显示，首次给药时患者可能会出现肌钙蛋白水平升高，而累积剂量增大时，会出现心脏损伤相关症状，老年人、儿童、心血管病史等均可增加用药风险[13]。欧洲肿瘤研究所研究表明，蒽环类药物心脏毒性的发生率约为9%，且基本发生于用药后的第1年，提示了早期防治的重要性[14]。

氟尿嘧啶类药物包括氟尿嘧啶、卡培他滨等，其心脏毒性产生机制尚不明确，可能与冠状动脉痉挛相关，临床表现为心肌缺血、心绞痛等，通常可逆，多出现于首次给药72 h内[15]。单次大剂量给药风险较大，但剂量累积不会增加其风险。氟尿嘧啶类药物心脏毒性发生率约为4%，高危因素包括冠状动脉病史、持续输注等[16]。

紫杉醇心脏毒性表现为窦性心动过缓、房室传导阻滞、充血性心力衰竭等，有研究表明无症状性心动过缓最常见，与蒽环类药物合用时心力衰竭的风险明显增加[17]。顺铂可导致室上性心动过速、心肌梗死等，从首次用药后数小时到用药结束18个月内均可发生，与剂量无明显相关性，考虑与内皮损伤、血管纤维化等有关[18]。环磷酰胺常见的心脏毒性有心力衰竭、心包积液等，起病急，且与剂量有关，作用机制尚未明确[19]。

2 心脏毒性的监测

化疗药物心脏毒性产生的心脏损伤多为不可逆的，积极监测患者的心脏功能变化对于预防损伤、用药调整、优化化疗方案起着重要作用。目前，对心脏毒性的监测主要包括心肌生物指标、心电图、超声心动图、心脏核磁、多孔动脉造影等[20]。

心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)可用于监测心肌损伤，在LVEF下降前可出现升高的情况，能够较早地反映化疗药物的心脏毒性[21]。有研究表明，接受蒽环类药物化疗的患者在心肌损伤临床症状出现前3个月，血清cTnT就有显著变化，还可为心脏损伤危险程度的分级提供依据，筛选出高危人群，及时给予心脏保护[22]。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)及氨基末端B型脑钠肽前体(amino-terminal B-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)作为心肌损伤程度指标及心力衰竭监测指标，已被广泛用。有研究表明，随着化疗药物剂量的增加，患者血清BNP浓度明显升高[23]。NT-proBNP可以诊断轻度的收缩或舒张性心力衰竭及无症状性左室功能异常，能够发现亚临床的心脏毒性，特别是舒张功能障碍[24]。

心电图检查简单方便，能够及时发现化疗药物引起的心律失常、QT间期延长、心肌缺血、心肌梗死等心脏损伤。有研究表明，化疗药物可引起QRS波振幅改变，当其电压降低30%时，继续使用化疗药物会导致充血性心力衰竭的发生[25]。化疗期间最常用的心脏评估指标是LVEF，可反映心脏收缩、舒张功能状况。有研究表明，利用该指标结合cTn能够发现化疗患者细微的心脏损伤，并预测心功能不全，为患者提供可靠的检查依据[26]。

心脏核磁作为一种安全、无创、无放射性的影像学检查，能够对化疗后的心功能损伤进行检测，尤其对于心肌细胞功能障碍的早期诊断而言是一项敏感性指标[27]。多孔动脉造影对于心脏射血分数的测量更加准确，可以避免不同操作者产生的误差，但由于其价格昂贵，且需要示踪剂，对于心脏毒性的早期检测敏感性较差，故临床较少应用[28]。

3 中医药防治化疗药物心脏毒性

肿瘤患者在疾病发生、发展的过程中，先是邪气盛，正气尚存，继而在手术、放化疗等治疗过程中正气逐渐衰弱，随着化疗药物的使用，其产生的毒副作用使得患者身体状况更差。目前，降低化疗药物心脏毒性主要有使用心脏保护类药物、改变药物分子结构、控制剂量等方式[29]。与之相比，中医药治疗具有辨证论治、易于获取等优势，其疗效也已被诸多试验研究证实[30-32]。由于化疗药物的心脏毒性多为不可逆的，因此预防其心脏毒性的产生十分重要。中医药干预同步化疗对于心脏损伤具有较好的预防作用，也体现了中医治未病的原则。

3.1 中医对化疗药物心脏毒性的认识中医可将化疗药物产生的心脏毒性归为“药毒”的范畴，化疗药物对肿瘤患者心脏损伤的临床症状可归为“心悸”“胸痹”等病证的范畴。肿瘤患者中后期多有虚证，化疗药物在祛除病邪的同时会损伤人体正气，机体正气更加亏虚，气血虚弱，使得患者身体状况进入恶性循环。恶性肿瘤多由毒邪聚集而成，化疗药物多为火热药性，且具有侵害性、秽浊性，肿瘤患者化疗后常见的症状包括局部灼热、疼痛、纳呆、口渴、便秘等，常见邪热瘀毒证[33]。火热药毒耗气伤阴，损伤心络，临床辨证多表现为心气虚、阴虚、阳虚等，进而发展为心脾两虚、水气凌心等证。证候学研究显示，肿瘤化疗后以虚证为主，其中气阴两虚证是最常见的证候，既是恶性肿瘤的基本病机之一，也是化疗药物心脏毒性的基本病机[34]。化疗药物毒损心络，心脏损伤逐渐进展，最终产生不可逆的损伤。

3.2 中药汤剂对化疗药物心脏毒性的防治中药汤剂作为中医药治疗的主要手段，在防治化疗药物心脏毒性的过程中，可根据病情变化适时加减化裁，用药灵活，内服汤药吸收较快，能迅速发挥药效。因其病机以气阴两虚为主，遣方用药以多补气养阴为主，常用基础方有炙甘草汤、三黄抗氧化方、益气养心汤等。有研究通过Meta分析对中药汤剂防治化疗药物心脏毒性进行系统评价，发现在化疗基础上加用中药汤剂辅助治疗，患者心功能、心肌酶谱、心电图、心脏彩超等指标明显改善[35]。

3.2.1 炙甘草汤炙甘草汤出自中医四大经典之一《伤寒论》，具有益气养阴、通阳复脉的功效，有学者通过随机对照试验观察炙甘草汤防治化疗药物心脏毒性的效果，结果发现，炙甘草汤能够显著改善化疗所致心肌毒性，同时提高患者心脏射血功能，心电图异常的发生率显著降低，具有较好的疗效[36]。现代药理学研究发现，炙甘草汤可竞争性拮抗β肾上腺素能受体，逆转交感神经过度激活，减少钾离子外流和钙离子、钠离子内流，从而发挥改善心脏功能的作用[37]。

3.2.2 三黄抗氧化方三黄抗氧化方是临床经验用方，由黄芪、姜黄、制大黄组成，三药联合益气养血，通络祛瘀。有研究表明，三黄抗氧化方能够显著降低化疗患者心电图异常的发生率，并且能够有效预防LVEF的降低，改善化疗期间出现的乏力、胸闷、心悸等症状，患者服用三黄抗氧化方后，能够调整氧化应激相关指标超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、一氧化氮的水平，有效防止心功能改变和心脏重构，提高机体免疫力，改善微循环，抑制肿瘤细胞的增殖[38]。

3.2.3 益气养心汤益气养心汤由名老中医经过多年临床经验所制，方中包括生黄芪、三七、西洋参、沉香、瓜蒌、桂枝等药，益气养阴，行气益脉。益气活血方、当归养心汤等中药汤剂与此方相似。有研究表明，这类方剂能够降低化疗患者心电图异常发生率，改善LVEF水平，明显降低心肌生物指标，临床症状有较大改善[39-41]。药理学研究发现，益气养心汤可调节机体自由基平衡，有效防治化疗药物的心脏毒性[40]。

3.3 中药注射液对化疗药物心脏毒性的防治肿瘤患者化疗期间常出现纳呆、恶心等消化道反应，有些患者难以服用中药汤剂。中药注射液是提取中药或复方中有效成分制成的可供注入体内的制剂，药效迅速，无消化道吸收过程。临床上，化疗期间常用的中药注射液包括心脉隆注射液、丹参注射液、参芪扶正注射液、苦参注射液等[42]。

3.3.1 心脉隆注射液心脉隆注射液是从蟑螂中分离提取的复合多肽类注射剂。蟑螂性寒味咸，能散瘀，解毒，通利血脉。心脉隆注射可促进心肌细胞钙离子内流，改善心肌能量代谢，改善微循环，扩张冠状动脉血管，防治心肌缺血的产生[43]。有研究表明，心脉隆注射液能够改善心功能，有效预防化疗药物心脏毒性导致的LVEF降低，降低心电图异常发生率，抑制心肌重构，对延缓心脏损伤具有重要作用[44]。

3.3.2 丹参注射液丹参注射液有效成分包括丹参素、丹酚酸等多种水溶性化合物，现代研究表明，其具有抗脂质过氧化、抑制血小板黏附及聚集、改善微循环等多种效果[45]。有研究表明，使用丹参注射液防治化疗药物心脏毒性，可降低心肌生物指标水平和心电图异常发生率，改善心功能，减轻心肌损伤，保护心肌，增强机体耐受性，对保证化疗的顺利进行具有重要意义[46]。

3.3.3 参芪扶正注射液参芪扶正注射液是从黄芪、党参中提取分离的注射剂，常作为肿瘤治疗的辅助手段，并可治疗血液系统疾病、心脑血管疾病。有研究表明，参芪扶正注射液可抑制心肌胶原蛋白表达，改善心肌纤维化，并可提高肿瘤患者CD4+、CD8+及自然杀伤细胞的表达水平，改善免疫功能，化疗期间使用参芪扶正注射液的患者心电图异常发生率、心肌酶异常发生率、肌钙蛋白水平较低，提示其能够有效预防化疗药物所致的心脏毒性[6]。

3.3.4 苦参注射液苦参注射液是从苦参、白土苓中提取分离的注射剂，具有抑制恶性肿瘤细胞增殖和转移、增强人体免疫力、缓解疼痛、改善造血功能等多种功效。有研究表明，在蒽环类药物化疗期间使用苦参注射液，可降低cTn、乳酸脱氢酶水平，并可减少心电图异常发生率，改善患者心功能，减毒增效的疗效明显[47]。

3.4 中成药对化疗药物心脏毒性的防治目前，防治化疗药物心脏毒性的中成药主要有稳心颗粒、贞芪扶正颗粒等。稳心颗粒由党参、三七、黄精、琥珀、甘松等药物组成，具有益气养阴、活血化瘀的功效，有研究发现，稳心颗粒能够有效缓解化疗产生的心脏毒性，提高治疗效果[48]，并可改善患者心功能。稳心颗粒能够改善微循环，抑制血小板聚集，抗心肌缺血，增强心功能，降低氧耗，增加冠状动脉血流量，提高心肌耐缺氧能力[49]。贞芪扶正颗粒由黄芪、女贞子等药物组成，具有补气升阳通痹的功效。通过临床观察发现，应用贞芪扶正颗粒的化疗患者肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase-MB，CK-MB)、cTnI水平、左心射血分数异常率发生等均有所降低[50]。贞芪扶正颗粒具有保护细胞结构、清除自由基、抗细胞凋亡的作用，能够有效减少心肌缺血、缺氧，达到保护心肌的作用[51]。

4 中药防治化疗药物心脏毒性的作用机制

中药防治化疗药物心脏毒性的作用机制主要包括抗心肌细胞凋亡、改善钙离子水平、调节线粒体途径的细胞凋亡、抗脂质过氧化反应、抗氧化应激等。这类研究主要通过建立多柔比星大鼠或小鼠模型的方式进行。在单味中药研究上，人参、甘草的作用机制与调节心肌能量代谢和提高抗氧化酶活性有关，黄芪的作用机制与调节心肌细胞凋亡的线粒体途径、死亡受体途径相关因子表达有关[52]，附子、干姜则通过调节线粒体途径的细胞凋亡而达到保护心肌目的[53]；在中药复方研究上，芪附汤、参麦方、参附汤、姜附汤、五参汤、黄芪保心汤、抗毒补心胶囊等多种中药复方的作用机制均涉及抗氧化应激，芪附汤、参附汤、伤肌宁胶囊、芪参益气滴丸的作用机制还与抗心肌细胞凋亡相关。在中药成分研究上，仙茅多糖、枸杞多糖、沙棘总黄酮、五味子乙素、绞股蓝总皂苷、豨莶草提取物、茶多酚、姜黄素、木樨草苷、阿魏酸等的作用机制与抗氧化应激相关[57-59]，川芎嗪、姜黄素、丹酚酸B、丹参多酚酸盐、马钱子碱、蒺藜皂苷、黄芪甲甙、虎杖蒽醌化合物、阿魏酸等作用机制与调节细胞凋亡相关，蛇床子素可以阻止钙离子超载[54-56]。目前，关于中药作用机制的研究日趋增多，对于中药防治化疗药物心脏毒性作用机制的理论研究也日趋完善，为临床应用提供了理论基础。

5 结语

化疗药物心脏毒性作为恶性肿瘤患者长期病死率较高的主要原因之一，现阶段对其防治研究还处于探索阶段，如何在化疗期间防治其心脏毒性是肿瘤与心血管研究共同面对的难题。蒽环类、氟尿嘧啶类、紫杉类、铂类、烷化剂等化疗药物均有一定的心脏毒性，化疗前应参考美国临床肿瘤学会指南对患者进行心脏毒性风险评估[60]，对高风险患者加强监测力度，并将其贯穿于整个化疗过程，在治疗前积极控制高血压、吸烟、糖尿病等高危因素。目前，防治化疗药物心脏毒性多采取控制化疗药物剂量、延长输注时间、使用心脏保护剂等措施，但存在影响化疗疗效、防治效果差等弊端。

中医将化疗药物心脏毒性归为“药毒”的范畴，临床症状多与“胸痹”“心悸”等心系病证相关，但心脏损伤多为不可逆的，在防治过程中预防药毒作用尤为重要，而中医药在这方面已取得了不错的研究成果，化疗过程中可根据患者状况辨证论治，予以中药汤剂、中药注射液等防治措施，并根据病情变化随时调整用药。多项临床研究表明，中医药防治在改善化疗带来的心功能降低、左心射血分数下降、心电图异常、生物学指标异常等方面均有较好的效果，有效地预防了心脏损伤的发生。此外，对于中药作用机制的理论研究也逐渐深入，涉及抗心肌细胞凋亡、抗氧化应激等，除了有效预防外，对进行中的心脏损伤也可以起到缓解与改善作用。但目前中医药研究仍处于初步阶段，对于化疗药物心脏毒性的中医病因病机、证候变化以及各复方中药成分的作用机制等仍需进一步研究，同时，需开展大样本、多中心的临床随机对照研究，以提高临床证据等级。