长链非编码RNA在卵巢癌的调控机制及中西医治疗研究进展*

陈乙香，洪金妮，陈捷

1 福建中医药大学 福建福州 350122

2 福建中医药大学附属人民医院 福建福州 350004

卵巢癌（Ovarian cancer，OC）是一种妇科常见恶性肿瘤，其发病初期隐匿、病程进展快，我国每年新增OC病例52971例，死亡30886例，且呈现逐年增涨的趋势[1]。OC的发病机制尚不清楚，亦缺乏有效治疗手段。研究发现，长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）参与OC细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡、衰老等生物过程[2，3]，lncRNA有望成为OC新的治疗及预防靶点[4]。近年来，中西医药物通过调控lncRNA治疗恶性肿瘤的研究日益增多，但缺乏系统的总结和归纳。基于此，本文就lncRNA调控OC及中西医药物对其作用的研究进展进一步综述，以期为中西医治疗OC的研究提供理论基础。

lncRNA与卵巢癌的关系

lncRNA是由200个以上长度的核苷酸组成的无开放阅读框的非编码RNA序列，它可以调控亲本基因和翻译，调控多种细胞活动，如细胞生长、增殖、凋亡及上皮-间充质转化、血管形成及耐药等，与肿瘤的发生发展密切相关[5-7]。目前研究发现与OC有关的lncRNA 主要有 NEAT1[8]、HOTAIR[9]、MALAT1 等[10]。

1 核富集转录体1 （Nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）

NEAT1是由多发性内分泌腺瘤综合征1型基因位点转录，分别有长约3.7kb的NEAT1-1和长约23kb的NEAT1-2两个亚型，主要富集于细胞核中，是形成与维持细胞核亚结构的关键lncRNA[11]。

Chen等[12]发现，与相应的邻近正常组织相比，NEAT1在OC组织中上调，且NEAT1的表达水平与FIGO分期、肿瘤等级和远处转移呈正相关，它的高表达与OC患者的预后不良有关。Ding等[13]发现，NEAT1通过增加细胞S期促进增殖，抑制细胞凋亡，负调控miR-34a-5p在OC中发挥致癌作用。进一步研究发现，miR-34a-5p可以直接靶向BCL2并抑制其表达。此外，NEAT1敲低抑制BCL2表达，而抗miR-34a-5p显着减轻si-NEAT1对BCL2表达的抑制作用，提示NEAT1通过miR-34-a-5p/BCL2轴调节OC细胞的增殖和凋亡，阐明了NEAT1作为OC中的致癌因子的潜在机制。Lihua等[14]发现，OC细胞的 转 移相关 基 因（Ras homolog gene family member，Rho）和Rho相关蛋白激酶1 （Rho associated coiledcoil containing protein kinase 1，ROCK1）与肿瘤细胞迁移和侵袭有关。Liu等[15]通过收集67例OC患者的OC标本和癌旁标本，发现NEAT1和ROCK1分别在其3′-非翻译区与miR-382-3p结合，且共享同样的结合位点，抑制NEAT1可抑制OC细胞的ROCK1，NEAT1的过表达和miR-382-3p的抑制可促进ROCK1的表达及其介导的迁移和侵袭。此外，过表达NEAT1对ROCK1的促进作用可被miR-382-3p类似物逆转。提示NEAT1通过调节miR-382-3p/ROCK1轴促进OC细胞的转移。

2 HOX 基 因转 录 的 反 义 RNA（HOX transcription antisense RNA，HOTAIR）

HOTAIR长度约为2.2kb，位于HOXc基因簇的12q13染色体区域内，它通过改变染色质状态和表观遗传修饰调控基因表达[16]。李洋等[17]收集183例OC患者术前血清，发现OC患者血清中lncRNA HOTAIR的表达较健康者血清中的表达显著升高，提示lncRNA HOTAIR对OC具有良好的预测作用，有望成为OC早期诊断的分子标志。CCND1和CCND2属于D型细胞周期蛋白家族，被认为是人类癌症的启动子，二者表达的升高与癌症转移有关[18-20]。Chang等[21]发现，CCND1和CCND2在OC组织中高表达，其表达与HOTAIR表达呈正相关。此外，在OC中CCND1或CCND2的过表达，会降低miR-206的抑癌作用。提示HOTAIR通过负调节miR-206的表达并刺激OC细胞的增殖、细胞周期进程、迁移和侵袭来促进CCND1和CCND2的表达。Wang等[22]研究发现沉默lncRNA HOTAIR可以减少自噬体的形成，并且减少LC3-Ⅱ、ATG3和ATG7的表达，增加哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）的表达，提示HOTAIR可以促进癌症患者的自噬。

3 转移相关肺腺癌转录本 1（Metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）

MALAT1是最早发现的与癌症相关的lncRNA之一，其各种调节机制与癌症进展有关[23]。Jin等[24]通过研究 64 例上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian carcinoma，EOC）组织和 30例正常卵巢组织，发现MALAT1在OC细胞系中上调，在MALAT1表达较低的组中5年总生存率较高。Liu等[25-26]发现MALAT1在SKOV3ip中过表达，抑制MALAT1可显著抑制SKOV3 OC细胞的致瘤性，调节细胞增殖、转移和凋亡。此外，MALAT1沉默可抑制上皮到间充质转化相关基因和金属蛋白酶的表达，其中的机制可能与调节P13K/AKT信号通路有关。

中西医药物通过调节lncRNA治疗卵巢癌

1 西医药物调节lncRNA治疗卵巢癌

lncRNA H19在癌症组织中高表达，在周围正常组织中的含量几乎检测不到。Mizrahi等[27]利用H19这一特性，把H19作为调节序列，以白喉毒素A链（Diphtheria toxin A chain，DTA）作为毒性基因，组成白喉毒素A-H19启动子（DTA-H19），在裸鼠皮下荷瘤模型内注射构建好的DTA-H19质粒后，质粒中DTA的表达被激活而特异性杀伤OC细胞，这为LncRNA靶向治疗肿瘤的研究奠定了基础。Yan等[28]指出二甲双胍可以介导DNA甲基化，拮抗lncRNA H19，进而抑制OC细胞转移、侵袭，其作用机制与H19/let-7轴相关。Liu等[29]发现卡铂和多西他赛的混合物是lncRNA PVT1的诱导剂，可有效杀伤OC细胞。Zhang等[30]研究表明迷迭香酸通过诱导细胞凋亡、抑制细胞迁移和调节lncRNA MALAT1表达，产生有效的抗OC细胞活性。血红素碱通过调节lncRNA CASC2-EIF4A3轴和/或抑制NF-κB信号传导或PI3K / AKT / mTOR 途径也能在 EOC 细胞中表现出抗肿瘤作用，可作为EOC的潜在治疗剂[31]。

2 中药调控lncRNA抗恶性肿瘤

许多中药活性成分如姜黄素、紫草素等可以通过调控lncRNA达到抗恶性肿瘤的作用，目前关于中药活性成分抗恶性肿瘤主要集中于前列腺癌、肝癌、乳腺癌等，关于抗卵巢癌的研究尚少，本文通过对中药活性成分治疗恶性肿瘤进行总结研究，以期为中医药治疗OC提供新思路。

2.1 姜黄素 姜黄素是从植物姜黄里提取出的一种化合物，它在姜黄中所占比例最高，是某些姜科植物根茎中特有的。目前发现，姜黄素是一种广谱抗癌药物，并具有广泛的生物学功能，包括抗癌、抗病毒、抗氧化、抗炎等[32]。其抗肿瘤作用与调节多种lncRNAs和miRNAs相关。研究发现，它能抑制lncRNA-ROR，上调miR-145表达，降低细胞周期蛋白Ccnd1和Cdk4，以及Oct4、CD44和CD133等干细胞标记物，进而抑制人前列腺癌干细胞的体外增殖、侵袭和细胞周期停滞[33]。姜黄素还能通过上调lncRNA AK125910表达诱导肝癌细胞凋亡[34]。姜黄素能抑制HCC细胞增殖和侵袭、促进HCC细胞凋亡，其部分机制与调控HOTAIR[35]和miR-200a/b[36]的表达相关。

2.2 紫草素 紫草素是一种天然茶醌类衍生化合物，存在于中药紫草根中，具有抗肿瘤、抗炎等作用[37-38]。研究[39]显示抗他莫昔芬的MCF-7R乳腺癌细胞中存在lncRNA uc.57低表达和BCL11A高表达。紫草素能通过上调 lncRNA uc.57，下调 BCL11A，抑制 PI3K / AKT和MAPK信号通路，从而增强他莫昔芬的敏感性。

2.3 青蒿琥酯 青蒿琥酯是从青蒿中分离得到的青蒿素的衍生物，对肿瘤细胞具有很强的细胞毒性[40]，对多种恶性肿瘤具有明显的增殖抑制作用[41]。Zhang等[42]发现，青蒿琥酯抑制子宫颈癌转移和HOTAIR表达。HOTAIR的过表达部分抑制青蒿琥酯对子宫颈癌细胞的抗转移作用。此外，HOTAIR可以与COX-2相互作用以正向调节COX-2的表达和催化活性，COX-2的过表达逆转了HOTAIR敲低对Hela细胞迁移和侵袭的影响。另外，青蒿琥酯下调lncRNA UCA1水平，参与下游 miR-184 / Bcl-2信号通路，抑制细胞增殖和侵袭，诱导凋亡，从而改善前列腺癌患者的不良预后；且这种作用能被lncRNA UCA1高表达所逆转[43]。由此可见，青蒿琥酯能从lncRNA-miRNA-mRNA的网络层面发挥抗肿瘤机制。

总结与展望

OC的发病机制尚未明确，治疗手段也十分有限，主要以手术为主。因此，明确OC的发病机制及寻找OC治疗的新靶点迫在眉睫。研究发现，以lncRNA NEAT1为代表的部分lncRNA与卵巢肿瘤细胞的增殖、转移、血管形成及耐药等密切相关，提示lncRNA有望成为OC早期治疗的新靶点。此外，中药通过调控lncRNA抗恶性肿瘤的研究取得了较大进展，中药通过lncRNA防治卵巢癌有望成为OC早期治疗的新方向。本文通过总结lncRNA与OC的关系以及中西医药物对其作用的研究进展，以期为中西医通过调节lncRNA治疗卵巢癌的研究提供理论基础。