18例免疫功能正常的原发性肺隐球菌病患者临床分析

李小梦 蒋露晰 谷汝孟 穆德广蚌埠医学院临床医学系研究生院，安徽蚌埠33000； 浙江省人民医院呼吸与危重症医学科，杭州3004

肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子而引起的一种急性、亚急性或慢性肺部真菌病，其发病率仅次于肺曲霉病、肺念珠菌病。 肺隐球菌病不仅发生于免疫缺陷的人群，在免疫功能正常的人群中发病率也越来也高。 患者若病灶只局限在肺部，而无肺外播散称为原发性肺隐球菌病［1-3］。免疫功能正常的原发性肺隐球菌病起病隐匿，症状轻微，容易误诊和漏诊。 本文回顾性分析18 例免疫功能正常的原发性肺隐球菌病患者的临床特征，以期提高临床上对该病的认识，减少漏诊率和误诊率。

对象与方法

一、研究对象

收集浙江省人民医院2018年1 月至2020年2月确诊为肺隐球菌病的患者40 例。其中18 例为免疫功能正常的原发性肺隐球菌病患者。男性13 例，女性5 例；年龄范围35～67岁，其中35～＜45岁患者共10例，45～＜55岁患者1 例，55～＜65岁患者4 例，≥65岁患者3 例。 所有免疫功能正常患者无鸽粪接触史。

二、诊断方法

肺隐球菌病诊断方法包括病理学检查、真菌培养和隐球菌荚膜抗原检测。 其中，病理学检查：将肺穿刺组织样本和病理样本分别行HE 染色、PAS 染色和抗酸染色等，任何染色检出隐球菌［4］。在免疫功能正常的患者的组织病理学检查中，经常能发现典型的肉芽肿和其他炎症细胞，具有诊断意义［5］。真菌培养：将样本接种SDA 培养基35 ℃培养7 d，每天观察菌落，培养出隐球菌即可确诊［4］。隐球菌荚膜抗原检测：通过抗隐球菌荚膜多糖抗体检测血清或肺泡灌洗液样本中的隐球菌荚膜抗原成分，提示隐球菌感染［4，6］。 所有确诊患者均对本次研究知情同意。

三、纳入标准与排除标准

排除标准：患自身免疫病、肿瘤，使用糖皮质激素或肿瘤化疗者；器官移植者；HIV 检测阳性者；血糖控制欠佳者；患慢性阻塞性肺疾病等慢性肺疾病者。

纳入标准：无任何上述疾病的隐球菌病患者作为免疫功能正常的患者纳入研究。

四、研究方法

回顾性分析免疫功能正常的原发性肺隐球菌病患者临床相关资料，包括年龄、性别、临床症状、影像学表现、实验室检查结果[包括血常规、C 反应蛋白（CRP），血沉、生化指标等]、病理生理检查结果以及治疗转归情况。 G 试验采用真菌（1-3）-β-D 葡聚糖检测试剂盒，GM 试验采用曲霉半乳甘露聚糖检测试剂盒（酶联免疫），肺泡灌洗液培养采用沙保罗琼脂培养基和PHX 智能型生化培养箱，隐球菌荚膜抗原检测采用隐球菌荚膜多糖抗原胶体金法检测试剂盒（美国Immy 公司），生物分析采用全自动快速微生物质谱检测系统VITEK-MS。

五、统计学分析

采用描述性流行病学方法分析肺隐球菌病患者的临床特征，计数资料采用例数表示。

结 果

一、临床表现

18 例患者中无症状者8 例，有轻微临床症状者10 例，症状以咳嗽为主（7 例），其次偶见有咳痰、口干、胸痛、背部疼痛、头晕、咯血、胸闷、发热等临床表现（各1 例）。

二、影像学表现

18 例患者的影像学表现以结节型最常见，有12 例，其中有2 例患者肺结节周围伴分叶征、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征，高度怀疑肺癌；炎症病灶考虑3 例； 肿瘤性病变考虑1 例；薄壁空洞1 例；胸膜病变1 例。 病灶位于双肺1 例，左肺8 例，右肺9例。 多发病灶3 例，单发病灶15 例。

三、实验室检查结果及诊断依据

18 例患者中，除2 例CRP 稍高（分别为28.4 和21.4 mg/L），其余患者血常规、CRP 和血沉均在正常范围内。 1 例G 试验阳性，1 例GM 试验阳性。 所有患者痰培养均为阴性。11 例患者行支气管镜检查未见明显异常，均取肺泡灌洗液进行真菌培养和隐球菌荚膜抗原检测，结果培养出隐球菌5 例，新型隐球菌荚膜抗原阳性5 例， 血隐球菌荚膜抗原阳性1例。 4 例患者经皮肺穿刺，1 例活检为肉芽肿性炎，考虑真菌感染、肺隐球菌病可能，2 例为新型隐球菌荚膜抗原阳性，1 例行新型隐球菌涂片找到隐球菌。3 例患者经手术病理诊断， 考虑为肺隐球菌感染伴肉芽肿性炎。

四、治疗与随访

18 例患者中，3 例手术局部切除病灶， 术后未服用抗真菌药物，3～6 个月后复查CT 未见复发；其余15 例患者行单纯氟康唑（200 mg/d）抗真菌治疗，疗程为3～6 个月，1～2 个月复查CT， 病灶较前逐渐吸收。

讨 论

肺隐球菌病在免疫功能低下者中常见，免疫抑制患者的患病率为5%～10%[7]。 近年来，随着人们生活方式的改变，免疫功能正常的人群中发病率也越来也高，一项回顾性调查研究显示，在中国、日本和韩国，无任何基础疾病的肺隐球菌病患者占隐球菌患病总数的10%～35%［8］。 在本次研究中，原发性肺隐球菌病患者共40 例， 其中18 例免疫功能正常，且免疫功能正常患者均无鸽粪及潮湿环境接触史，提示环境暴露不是诊断主要线索。 人类感染隐球菌病最常见的途径是吸入，隐球菌的孢子可到达下呼吸道和肺泡，免疫功能正常的人群在吸入隐球菌孢子后立即启动免疫防御机制，然而一部分人群的呼吸道防御系统并不能阻止这些真菌播散，隐球菌可以在无症状的情况下定植于呼吸道而导致肺隐球菌病［9］。

人类对隐球菌普遍易感，有报道显示隐球菌病的好发年龄为20～65岁［10］，本次研究中，年龄分布范围是35～67岁，其中45岁以下共10 例，与文献报道基本相符。 原发性肺隐球菌病的临床表现多样，无特异性，本研究中18 例免疫功能正常的患者临床表现隐匿， 其中10 例有轻微临床症状的患者经常规抗炎治疗后症状并不能缓解，不能排除特殊病原体感染及肺癌等，8 例患者无症状，仅仅是因为体检发现肺部结节后为明确结节性质而进行相关检查。 所有患者中仅1 例出现咯血，提示肺隐球菌病患者咯血率较低，可以作为肺癌和肺结核鉴别诊断的依据。 18 例患者均未出现隐球菌脑膜炎的症状，如头痛等，提示免疫功能正常的患者发生中枢神经系统感染的几率较小，与文献报道一致［11］。 免疫功能正常的肺隐球病患者影像学表现多以结节影为主，可能与隐球菌病的免疫机制有关［9］。病灶不同位置的感染可能与隐球菌病的感染途径有关。

病理诊断是肺隐球病的金标准，但这种方法误诊率或漏诊率较高，且有些患者因各种原因不能行病理检查［12］。 肺泡灌洗液作为诊断肺部相关疾病（肺结核、真菌感染、细菌性肺炎和恶性肿瘤）的重要辅助方法，它的灵敏度和特异性与支气管活检几乎相同，因此可以减少临床上的有创性检查［13］，且研究发现肺泡灌洗液培养对于肺部隐球菌感染的阳性检出率远高于痰培养［14］。 在本研究中，所有患者痰培养样本均未检出隐球菌，5 例患者肺泡灌洗液隐球菌培养阳性，5 例患者肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原阳性，表明通过肺泡灌洗液检测可以明显提高隐球菌病的诊断率。

免疫功能正常的肺隐球病患者的治疗包括药物治疗和手术治疗，早期合理规范治疗对预后至关重要。 氟康唑为氟代三唑类抗真菌药，抗菌活性强，药物不良反应小［15］，本次研究中的15 例患者均单纯服用氟康唑抗真菌治疗， 复查CT 后病灶较前吸收。 另外3 例患者行手术切除病灶后，未服用抗真菌药物，复查胸部CT 未见复发。 对于术后确诊肺隐球菌病患者是否需要进一步抗真菌治疗，目前的意见还未统一[16-17]。

综上所述，免疫功能正常的原发性肺隐球菌病发病率越来越高，起病隐匿，经常被误诊为肺部感染、肺癌、肺结核等，肺泡灌洗液培养和抗原检测是诊断肺隐球菌病的有效手段。 临床上遇到无任何基础疾病的免疫功能正常的患者出现症状较轻或无症状，影像学以结节影为主，且病灶位于单肺，经常规抗炎之后症状仍不好转，应高度怀疑隐球菌感染的可能，若情况许可，应尽可能行支气管镜检查及肺泡灌洗液培养及抗原检测以明确诊断，本病一经确诊治疗首选氟康唑，规范合理治疗其预后良好。

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