幽门螺杆菌毒力因子及人遗传易感基因与胃癌及癌前病变的关联

杜菲 刘芳 蒋曦依 唐慧娟 程永然 陈锦飞 陈天辉浙江中医药大学第二临床医学院，杭州00； 台州市中医院八病区，浙江台州8000； 杭州医学院公共卫生学院（职业病防治研究所） 00； 南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院肿瘤中心006； 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）省肿瘤防治办公室/中国科学院肿瘤与基础医学研究所，杭州00

胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤， 根据2015年全国肿瘤登记中心数据显示， 我国胃癌新发病例约40.3 万例，死亡约29.1 万例，其发病率和病死率分别位于我国所有癌症的第2 位和第3 位[1]。 幽门螺杆菌（Hp）感染是胃癌发生的主要危险因素。 个体感染Hp 后的临床表现多样，约1%感染者最终发展为胃癌[2-3]。 Hp 感染后所致不同临床结局可能与Hp 毒力因子的不同分型有关， 携带毒力较强的因子可能与胃癌及其癌前病变发生风险的关联性更强。 此外，遗传易感性也可能影响着人体对Hp 感染的反应性。 本文就Hp 毒力因子和人体遗传易感性与胃癌及其癌前病变之间关联的最新研究进展进行综述。

一、Hp 毒力因子

1.细胞毒素相关蛋白A（CagA）

CagA 基因编码的CagA 蛋白可引起宿主胃黏膜上皮细胞发生形态学变化。 CagA 基因的3' 端可变区重复序列包含多个谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸（EPIYA）基序，其可分为A、B、C、D 四个位点。 El Khadir 等[4]研究发现，与EPIYA-C 位点相比，EPIYA-D 位点与SHP-2 结合的亲和力更高，诱导上皮细胞形态改变的能力更强。 一项荟萃分析也显示，与单个EPIYA-C 位点相比，单个EPIYA-D 位点可增加胃癌的发生风险（OR=1.91, 95%CI： 1.19～3.07）[5]。 此外，有研究发现EPIYA-C 位点的数目可影响CagA的磷酸化程度及其与SHP-2 的结合能力， 携带多个EPIYA-C 位点的CagA 可诱发肠上皮化生，使胃癌的发生风险显著增加[4]。 Talarico 等[6]对中国人群的研究发现，70%的CagA 上含有EPIYA-D 位点，仅22%含有EPIYA-C 位点，而感染含有EPIYA-D 位点的CagA阳性Hp 菌株与胃癌显著相关。 因此，含有单个EPIYA-D 位点或多个EPIYA-C 位点的CagA 可能是预测胃癌或癌前病变发生风险的潜在标记。

2.空泡毒素（VacA）

VacA 是另一种广泛研究的Hp 毒力因子，可引起上皮细胞出现空泡样变，诱导胃黏膜病变[7]。vacA基因上有3 个可变区域：信号肽（s）区域、中间（m）区域和过渡（i）区域，均包含两个不同的等位基因（s1/s2，m1/m2，i1/i2）[8]。vacA上不同等位基因的组合决定了细胞空泡化活性，与胃癌及癌前病变的发生风险密切相关。一项荟萃分析证实，vacA s1m1基因型菌株可产生大量毒素，且胃上皮细胞空泡形成活性较高，增加胃癌 的 发 生 风 险 （OR=1.75，95%CI：1.04～2.96）； 而s1m2型（OR=0.81，95%CI：0.34～1.96）与s2m2型（OR=0.62，95%CI：0.18～2.14）编码毒性较低的vacA，与胃癌发生风险的相关性较小[9]。 研究发现，i1型vacA比i2型具有更强的空泡细胞毒素活性， 与胃癌及癌前病变的发生风险相关性更大 （OR=3.00，95%CI：1.08～8.32）[10]。

3.中性粒细胞激活蛋白（NAP）

NAP 由napA基因编码产生， 几乎所有的Hp 菌株均表达该基因。有研究发现，Hp-NAP 血清阳性者胃炎的患病风险为阴性者的4.62 倍（OR=4.62，95%CI：1.50～14.22），而胃癌的患病风险可高达9.07 倍（OR=9.07，95%CI：1.99～42.0）[11]。NAP参与Hp 感染的多个过程， 与胃黏膜炎症甚至胃癌的发生密切相关，不仅是重要的毒力因子，也是目前研究较多的一种疫苗候选抗原。

4.新近发现的毒力因子

外膜蛋白（Omp）具有良好的抗原性，产生的黏附素可使Hp 黏附于胃黏膜。 Epplein 等[12]在山东省临朐县胃癌高发区发现：在13 种血清Hp 相关抗原中，Omp 与胃癌前病变发生风险的相关性最强（OR=5.37，95%CI：4.20～6.89），Hp0305 也显示出较强的相关性（OR=3.85，95%CI：3.04～4.88），表明血清中Omp 和Hp0305 阳性可能是胃黏膜病变进展的危险因素。 一项结合了中国、日本和韩国三大胃癌高发国的研究也发现， 血清Hp0305 阳性的吸烟者患胃癌的风险是阴性患者的1.46 倍（OR=1.46，95%CI：1.10～1.93）[13]。 然而西班牙和伊朗的研究并未发现Omp 或Hp0305 与胃癌发生风险之间的相关性[14-15]，这可能是由于编码Omp 和Hp0305 蛋白的基因多态性在不同地区之间的表达差异。 因此，未来需针对Omp和Hp0305 与胃癌及其癌前病变的关联性进行更深入的研究。

Hp 菌株上含有大约1600 个基因，其编码的不同毒力因子之间相互作用、相互影响，与胃癌及癌前病变的发生风险密切相关。 目前开展的研究仅鉴定出Hp 菌株上小部分毒力因子，未来仍需基于大样本的胃癌及癌前病变的患者，对Hp进行全面的全基因组关联分析（GWAS），以筛选出其他重要的毒力因子。

二、遗传易感性

细胞因子的基因多态性可影响细胞因子的表达水平及个体对疾病的遗传易感性[16]。 目前研究最多的炎症相关易感基因，包括IL-1β、IL-8 等促炎细胞因子和IL-10 等抗炎细胞因子，在胃癌及癌前病变的发生发展过程中起重要作用。 此外，GWAS 发现前列腺干细胞抗原（PSCA）、ABO 抗原等遗传位点也与胃癌及癌前病变的发生风险密切相关。

1.IL-1β

IL-1β 基因编码产物IL-1β 是一种促炎细胞因子， 也是一种内源性胃酸分泌抑制剂。 Sultana 等[17]发现，IL-1β-31（T>C）和IL-1β-511（C>T）均可增加胃癌的发生风险（OR=1.85,95%CI：1.30～2.63）。 Drici 等[18]发现IL-1β-511（C>T）还与慢性萎缩性胃炎的发生风险密切相关 （OR=4.29, 95%CI：1.54～11.90）。 Hong 等[19]的研究也表明Hp 感染与IL-1β 基因多态性具有协同作用，影响胃癌及癌前病变的发生发展过程。

2.IL-8

IL-8 是一种中性粒细胞激活细胞因子。 一项荟萃分析显示IL-8-251 T>A 多态性与胃癌发生风险的增加显著相关[20]。Chang 等[21]发 现，IL-8-251T/A 基 因 型 可 使IL-8 表 达 增 加，并与重度萎缩性胃炎（OR=2.06，95%CI：1.01-4.21）及胃癌（OR=1.71，95%CI：1.07～2.72）的发生风险有关。 Caleman Neto 等[22]也认为：IL-8-251T/A 基因型可能增加Hp 阳性感染率， 与胃癌及癌前病变的发生风险密切相关。

3.IL-10

IL-10 是一种重要的抗炎细胞因子， 可下调IL-1 和影响肿瘤坏死因子（TNF）等致炎细胞因子的表达水平，在维持非炎症免疫状态中起重要作用[23]。 IL-10 基因定位于染色体1q31-32 上，在转录起始部位上游有3 个启动子多态性位点：IL-10-1082（A>G）、IL-10-592（C>A）和IL-10-819（T>C）[24]。Cárdenas 等[25]发现，IL-10-1082（A>G）基因型与胃癌的发生风险显著增加有关（OR=7.58，95%CI：0.77～74.06）。 一项荟萃分析显示，IL-10-592 （C>A） 与胃癌的发生风险相关 （OR=1.15，95%CI：1.02～1.31），而IL-10-819（T>C）与胃癌的发生风险无关[26]。 然而，Liu 等[27]在中国人群中发现，IL-10-819（T>C）与胃癌的发生风险降低有关 （OR=0.42，95%CI：0.21～0.83），但可显著增加萎缩性胃炎的发生风险 （OR=1.79，95%CI：1.02～3.13）。Cui 等[28]研究也证实，IL-10-819（T>C）中的T 等位基因可使胃癌风险降低（OR=0.87, 95%CI： 0.77～0.97），可能在胃癌的发生发展过程中起到保护作用。

4.ABO 抗原

人类ABO 基因有A、B 和O 三个等位基因，主要编码糖基转移酶，是细胞间黏附和膜信号传导的重要介质。Mao 等[29]发现，与OO 基因型相比，AO 基因型携带者的胃癌发生风险为其1.14 倍（95%CI：1.03～1.26），而AB 基因型携带者的胃癌发生风险为其1.18 倍（95%CI：1.02～1.36）。 Oh 等[30]发现与不含B 等位基因的ABO 基因型相比， 携带BO 基因型 （OR=0.73,95%CI：0.59～0.91）与BB 基因型（OR=0.54,95%CI：0.33～0.86）均可使胃癌的发生风险显著降低。 此外，Rizzato 等[31]分析发现， 在A 型血者中，Hp CagA 阳性相关的肠上皮化生与不典型增生的发生风险显著增加 （OR=3.82，95%CI=2.80～5.20）， 表明ABO 基因是Hp 阳性感染者在胃癌进展过程中的危险因素， 但这种相关性高度依赖于Hp 菌株上CagA 蛋白的存在状态。另有研究表明，O 型血人群感染Hp 的几率较B 型血人群和AB 型血人群增加约16.3%[32]。因此， ABO 基因与Hp 感染在胃癌发生过程中的交互作用有待阐明。

5.PSCA

PSCA 在细胞黏附、增殖和活化中起着重要作用，目前以对rs2294008（C>T）和rs2976392（G>A）研究最广泛。Yan 等[33]研究发现，PSCA rs2294008（C>T）和rs2976392（G>A）的等位基因多态性均与中国人群胃癌发生风险的增加显著相关。Ichikawa 等[34]发现PSCA rs2294008 的T 等位基因多态性（C/T 和T/T）与萎缩性胃炎（OR=2.04，95%CI：1.12～3.71）及胃癌（OR=1.71，95%CI：1.01～2.79） 的发生风险显著有关。 然而，Chandra 等[35]研究发现，在亚洲人群中PSCA rs2976392（G>A）与胃癌的发生风险不相关。 因此， PSCA 基因多态性与胃癌进展之间的相关分子机制还有待进一步地探讨。

三、结语

综上所述，Hp 毒力因子的不同亚型和人体遗传易感基因的基因多态性， 与胃癌及其癌前病变的发生存在关联，但迄今国内外对这方面的文献报道较少，来自我国人群的报道尤为罕见，且研究结论仍存在较大的不一致性。 未来仍需在我国胃癌高发人群中开展更多高质量的大样本研究，以发现更多的Hp 毒力因子亚型及人体遗传易感基因单核苷酸多态性位点，深入探索这两者及其交互作用在胃癌及癌前病变发生发展过程中的关联，进一步揭示胃癌及其癌前病变发生发展的复杂病因，为胃癌及其癌前病变的早期诊断和个性化治疗提供新思路。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突