抗菌药物治疗性传播感染效果的影响因素

宋莎莎 李新宇

中国医学科学院皮肤病研究所，南京210042

性传播感染（STIs）指以性接触传播的一类感染性疾病的总称，其中沙眼衣原体（CT）引起的衣原体感染、淋病奈瑟菌（NG） 引起的淋病和苍白密螺旋体引起的梅毒是常见的3 种STIs，WHO 2016年报道上述3 种STIs 在全球总发病例数估计为2.204 亿［1］。此外，生殖支原体（MG）感染率也在上升。这些STIs 可引起宫颈炎、尿道炎和生殖器溃疡等疾病，会导致包括盆腔炎、 新生儿死亡和不孕症等的严重并发症和后遗症，增加传播风险，甚至死亡［2］。 临床上已有多类治疗STIs 的抗菌药物，但其发挥最佳疗效受多种因素的影响。 本文将从剂量方案设置、药物自身特性、感染局部环境和部位方面，讨论目前治疗STIs 的常用抗菌药物疗效的影响因素。

一、给药剂量对疗效的影响

预测抗菌药物的临床疗效通常是通过药代动力学/药效学参数来衡量的，常见的指标包括组织/血液中游离药物的浓度超过微生物的最低抑菌浓度（MIC）的时间(fT＞MIC)，最大浓度（Cmax）与MIC 的比值(Cmax/MIC)和血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）与MIC 的比值(AUC/MIC)。 β-内酰胺类（如头孢曲松）为时间依赖性抗菌药物，其疗效与fT＞MIC相关，而大环内酯类(如阿奇霉素)、四环素类(如强力霉素)和氟喹诺酮类(如环丙沙星)则为浓度依赖性药物，疗效与Cmax/MIC 和AUC/MIC相关。 通过增加fT＞MIC或Cmax、降低达峰时间（Tmax）和增加总体AUC 是提高治疗效果的方法之一［3］。

目前，受时间迁移、耐药基因突变等因素的影响，抗菌药物的MIC 出现明显变化。 如在NG 感染中，一些国家和地区已出现对一线药物头孢曲松低敏和耐药的菌株。 当MIC 从0.125 mg/mL 上升为0.25 mg/mL, fT＞MIC持续时间明显缩短，如采用单剂量口服400 mg 头孢克圬或肌肉注射250 mg 头孢曲松的方案均可能造成治疗失败（fT＞MIC=15.3 或15.6 h）；而当MIC 上升至0.5 mg/mL， 肌肉注射1 g 剂量的头孢曲松时，fT＞MIC为24.3 h， 明显高于同等MIC 水平下肌肉注射250 和500 mg 的 值(fT＞MIC分 别 为6.6 和15.6 h)［4］，因 此 在 临 床 治 疗过程中需要结合MIC 值的分布以及药动学参数综合考虑剂量方案才能达到理想的治疗结局。 Ito 等［5］对255 例NG 感染尿道炎患者研究发现， 单次静脉注射1 g 头孢曲松后有111例患者在治疗后5～9 d 达到微生物学有效性100%， 治疗后2～41 d 回访194 例耐头孢曲松患者中，191 例NG 培养阴性。Poncin 等［6］也报道了对2 例泌尿生殖道NG 感染且头孢曲松耐药的患者， 采用高剂量单次肌肉注射1 g 头孢曲松后获得治疗成功。

随着病原体对现有抗菌药物耐药性的增加，1 g 阿奇霉素在治疗STIs 感染失败的现象频频发生，越来越多的研究证实， 给予1.5 g 或者更高剂量的阿奇霉素在治疗STIs 感染时有效。 Horner 等［7］的Meta 分析结果显示，给予总剂量为1.5 g的阿奇霉素在治疗MG 感染时疗效优于1 g 的给药剂量，且不易造成阿奇霉素耐药。 Bignell 和Garley［8］综合了治疗尿道或宫颈内NG 感染的多项研究结果显示， 接受单次口服2 g阿奇霉素的患者，治愈比例高于接受1 g 阿奇霉素的患者，表明增加阿奇霉素的剂量更有效。

二、药物吸收对疗效的影响

药物吸收和组织分布的快慢、多少、难易程度受药物本身理化性质等的影响。 脂溶性药物可与细胞膜的磷脂双分子层相互融合，易于吸收和分布，如阿奇霉素和多西环素，较易穿透细胞膜，迅速地分布在组织和感染部位［2，9］，发挥更好的疗效。 此外，未与血浆蛋白结合的游离型药物具有药理学活性，随着血浆药物浓度在一定范围的增加，蛋白结合位点趋于饱和，此时血浆中游离型药物的比例升高可发挥更好的疗效，例如阿奇霉素在健康个体中血药浓度从0.02 μg/mL 增加至2 μg/mL 时，蛋白结合率从51%下降到7%，头孢曲松和头孢唑林亦是如此［10］。

三、感染局部环境对疗效的影响

局部组织尤其是感染部位的pH 值会直接影响抗菌药物的治疗效果。 阿奇霉素的酸度系数值为8.5［11］，表示在pH 值为8.5 时有50%的药物呈非离子型， 非离子型药物才能渗透细胞膜进入细胞达到一定浓度发挥疗效。 正常阴道组织的pH 值低于4.5，当发生局部感染引起炎症时pH 值升高，推测炎症引起的高pH 微环境可能增强阿奇霉素的活性［12］。 Kong等［13］观察了10 名男性健康受试者口服1 g 阿奇霉素后直肠组织的药物浓度，发现其中长期服用埃索美拉唑（一种通过减少胃酸产生来提高胃内pH 值的药物） 的受试者其直肠组织阿奇霉素浓度最高， 提示胃内pH 值的升高可能也影响直肠组织pH 值，从而使阿奇霉素在肠道组织的吸收水平提高。

四、感染部位对疗效的影响

NG 除了感染生殖器部位外，感染咽部也比较常见。 口咽是NG 复制和生存的适合部位，同时有微生物群的相互作用，加上该部位抗菌药物渗透不理想，细菌清除不完全，易产生耐药性等，影响抗菌药物的治疗效果［14］。 Barbee 等［15］在被确诊为咽部NG 感染的男男性行为者（MSM）中发现，接受单次肌肉注射360 mg 庆大霉素不足以清除咽部NG，而一项Meta分析显示， 泌尿生殖道NG 感染头孢菌素耐药患者中肌肉注射240 或280 mg 庆大霉素的合并有效率可达91%［16］。 阿奇霉素在口腔组织渗透性较高，它在唾液/齿龈和扁桃体组织中均能达到较高的水平，在健康和有炎症的齿龈与血浆浓度比值分别为17 和31，在扁桃体与血浆浓度比值为150，这些都表明阿奇霉素在治疗咽部NG 感染时可能比其他抗菌药更有效[17]。 咽部CT 和MG 感染及药物疗效的相关研究还不十分明确，均有待进一步研究［18-19］。

已有多项研究显示阿奇霉素治疗肛门和直肠部位CT 感染的疗效差于泌尿生殖部位或宫颈组织［2，20-21］。 Foschi 等［22］的研究发现， 阿奇霉素对人结直肠腺癌Caco-2 细胞中CT 的MIC 比子宫颈Hela 细胞中高2～4 倍，提示不同组织部位可能是导致阿奇霉素治疗直肠CT 感染失败的原因之一。

五、不良反应对疗效的影响

药物的不良反应也会影响治疗结果。Kong 等［13］在一项男性健康志愿者中开展的阿奇霉素直肠组织药代动力学研究中发现，出现药物不良反应（如腹泻）的受试者中，直肠组织药物浓度较低，这可能是导致部分患者临床治疗效果降低的原因之一。 Kirkcaldy 等［23］在一项治疗单纯性泌尿生殖道NG感染的研究中， 采用肌肉注射240 mg 庆大霉素＋口服2 g 阿奇霉素，以及口服320 mg 吉米沙星+2 g 阿奇霉素两种方案，其微生物学治愈率分别为100%和99.5%，但出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠反应的比例分别为53.9%和65.3%。 对于无法使用头孢菌素治疗的患者，上述两种联合用药方案可能是有效的替代疗法，但是这些不良反应的出现可能限制了它们的临床应用。

六、结语

综上，影响抗菌药物治疗STIs 疗效的原因有很多，包括给药剂量、药物本身的特性、感染的局部环境、感染部位以及不良反应等。 此外，还需要关注的是，人体不同组织隔室间药物的相对分布存在差异，例如对于β-内酰胺类和氨基糖苷类这些主要分布在胞外的抗菌药物， 药物浓度值可能估计过低， 而对于氟喹诺酮类或大环内酯类等通过细胞蓄积的药物，药物浓度值往往被估计过高［24］。 因此，加强抗菌药物在治疗STIs 中的药代动力学/药效学精准研究至关重要， 其目的是使所有可能涉及STIs 的部位，包括口咽、肛门、直肠或泌尿生殖等都能获得理想的治疗结局。

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