慢性乙型肝炎患者临床治愈的治疗策略选择和远期预后

潘凡 黎环 潘晨解放军联勤保障部队第九〇〇医院肝胆科， 福州350000； 福建医科大学孟超肝胆医院肝病科，福州350000

慢性乙型肝炎（CHB）临床治愈（又称功能性治愈）的概念由我国在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出，即CHB 患者停止治疗后，仍存在持续的病毒学应答，HBsAg 消失， 并伴有ALT 复常和肝脏组织病变改善[1]。 早在2010年左右已有一些关于优化抗病毒治疗策略改善CHB 患者临床疗效的探索，其中核苷（酸）类似物（NAs）之间的联合由于对疗效改善不大而退出热点舞台，而随着NAs 与聚乙二醇IFNα（Peg IFNα）之间序贯联合的OSST[2]和New Swtich[3]研究在HBsAg 清除率提升上的突破，临床治愈探索的大门被打开，NAs 与Peg IFNα 联合治疗可大幅度提升HBsAg 清除率的结论开始接受广泛的验证和挑战。国内外基于Peg IFNα 治疗策略的不断探索推进了临床治愈的快速发展，2017年欧洲肝病学会（EASL）指南[4]和2018年美国肝病学会（AASLD）指南陆续确认了功能性治愈的概念。 2019年，我国发布的新版《慢性乙型肝炎防治指南》不仅明确指出对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈，也将临床治愈新证据列入其中[5]。 同年，中国专家发表了全球首个CHB 功能性治愈专家共识[6]，美国国立卫生研究院（NIH）发布的Trans-NIH 治愈乙型肝炎研究战略计划也将临床治愈作为可行的目标[7]。 随着临床治愈研究的日益深入，有关临床治愈持久性和远期预后的研究也越来越多。 本文针对CHB 患者临床治愈的治疗选择和远期预后进行概述。

一、CHB 临床治愈优势患者的选择

有关优势患者的选择随着循证医学证据不断累积逐渐受到专家认可。 OSST 研究显示，NAs 经治获得病毒学抑制且HBeAg 清除的CHB 患者， 序贯Peg IFNα 治疗后HBsAg 清除率达22.2%，治疗期间有患者HBsAg 清除率甚至可达70%以上[2，8]。 有S-C研究纳入NAs 经治CHB 患者，序贯联合Peg IFNα 治疗，若患者基线HBeAg ＜200 S/CO、HBsAg ＜1000IU/mL及12 周时HBsAg 下降≥0.5 lg IU/mL，HBsAg 清 除率可高达83.3%[9]。 New Switch 研究纳入NAs 经治获得HBeAg 清除及病毒学抑制的CHB 患者， 序贯Peg IFNα 治疗，若基线HBsAg ＜1500 IU/mL 且治疗24 周 时HBsAg ＜200 IU/mL 时， 48 和96 周 的HBsAg 清除率分别可达51.4%和58.7%[3]。中国香港的一项前瞻性研究发现，NAs 治疗获得HBeAg 血清学转换且HBsAg＜1500 IU/mL 的患者， 序贯Peg IFNα 治疗48 周， 随访24 周的HBsAg 清除率可达20%， 若基线HBsAg＜500 IU/mL，HBsAg 清除率可达50%[10-11]。 Anchor 研究的中期研究结果显示，NAs经治＞1年、 基线HBV DNA ≤1000 拷贝/mL 且HBsAg ＜3000 IU/mL 的CHB 患 者 联 合Peg IFNα治疗，96 周的临床治愈率达31.34%[12]。 上海瑞金医院的前瞻性Pyramid 研究及其他两项回顾性研究显示，NAs 经治、HBeAg 清除或水平较低、病毒学抑制及基线HBsAg 较低的CHB 患者序贯或联合Peg IFNα 治疗，HBsAg 清除率可达20%以上， 其中24周HBsAg 下降幅度较大的患者临床治愈率显著更高[13-15]。另外一项单中心前瞻性研究发现NAs 治疗＞1年， 获得HBeAg 清除和HBsAg ＜1500 IU/mL 的CHB 患者， 联合Peg IFNα 治疗的HBsAg 清除率可达37.4%，其中第12 或24 周HBsAg 较基线下降幅度较大的患者HBsAg 清除率可达70%～80%[16]。

以上可见，获得CHB 临床治愈的优势患者应满足以下条件：（1） 基线HBsAg 水平较低；（2）HBeAg水平低，HBV DNA 水平低；（3） 治疗过程中HBsAg下降幅度较大。 有调查发现，我国现有NAs 经治患者数量巨大，NAs 治疗＞1年且HBsAg ≤1500 IU/mL 的CHB 优势患者数量为569 万～853万[16]。 基于此，2018年中国肝炎防治基金会发起了CHB 临床治愈真实世界研究——珠峰工程项目，纳入NAs 经治＞1年、HBV DNA 低于检测下限、HBeAg 阴性且HBsAg ＜1500 IU/mL 的CHB 患者， 采用Peg IFNα单药或联合NAs 的治疗方案追求更高的临床治愈率，项目的中期结果显示，治疗24 和48 周的临床治愈率分别为24.3%和33.0%。 对于NAs 应答不佳或耐药的非优势人群， 有研究报道NAs 联合Peg IFNα 治疗后有一半的患者获得了HBeAg 血清学转换，18%的人群获得了临床治愈，且大多数患者转变为HBsAg ＜1500 IU/mL 的优势患者， 这些患者可适时开展新一轮的治疗[17]。

二、CHB 临床治愈的个体化治疗策略

由于不同CHB 患者的具体特征存在差异，其抗病毒治疗不太可能出现统一的最佳治疗时间和疗程，个体化治疗仍是CHB 治疗的关键。如今，基线指导的治疗策略（BGT）和应答指导的治疗策略（RGT）已经被广泛的认可，但对于延长治疗的时机和时间还存在争议。 2017年我国《聚乙二醇干扰素α 治疗慢性乙型肝炎专家共识》[18]指出，基于Peg IFNα 治疗24 周HBsAg 下降幅度较大， 但48 周未实现HBsAg 清除或HBsAg 水平已经很低的患者，可适当延长疗程至72 周或更长以追求临床治愈， 实现停药后持久应答，降低复发率。 我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[5]也提出无论是HBeAg 阳性还是阴性CHB 患者采用Peg IFNα 抗病毒治疗， 有效患者治疗疗程为48 周，可根据病情延长疗程。 一项回顾性研究分析发现基于Peg IFNα 治疗的CHB 患者获得HBsAg 清除平均所需（105.1±58.8）周；延长标准治疗时间，患者HBsAg 水平会持续下降;多因素分析发现48 周的HBsAg 水平可预测96 周的HBsAg 清除情况[19]。 该研究团队的另一项荟萃分析也证实延长基于Peg IFNα 的治疗疗程，CHB 患者可获得更高的临床治愈率[20]。 一项前瞻性研究纳入了HBeAg 阴性的CHB 患者，发现延长Peg IFNα 治疗疗程至72、96 和120 周时的HBsAg 清除患者占比相较于48 周显著升高[21]。

近年来也有研究者提出定目标不定疗程的治疗策略， 采用NAs 长期维持治疗， 阶段性使用Peg IFNα 的脉冲治疗方式，可以让更多的非优势患者逐步转变为优势患者，最终达到临床治愈的目标。 因此，探索优化的个体化治疗策略来进一步提升临床治愈率是CHB 治愈的关键。

三、追求CHB 临床治愈的新策略

HBV 疫苗在乙型肝炎治疗中的作用也有一些探索和研究[10]。近期，韩国一项随机对照的概念验证性研究纳入NAs 经治、HBV DNA ＜20 IU/mL 且HBsAg ＜3000 IU/mL 的CHB 患者， 结果显示加用Peg IFNα 序贯HBV 疫苗治疗100 周的患者HBsAg清除率显著高于恩替卡韦单药组 （16.2% vs.0，P＜0.05），其中治疗24 周时HBsAg 下降幅度越大的患者，HBsAg 清除率也越高[22]。

除了探索现有药物联合的优化治疗方案外，也有很多治疗乙型肝炎的新药处于研发阶段。 例如一项乙型肝炎治疗新药核酸聚合物REP 2139-Mg/REP 2165-Mg 与Peg IFNα 及替诺福韦酯联合治疗HBeAg 阴性CHB 患者的临床Ⅱ期研究结果显示，70.6%的患者在治疗结束时HBsAg 下降幅度超过1 lg IU/mL，67.5%的患者HBsAg 低于1 IU/mL，且有高达60%的患者获得HBsAg 血清学转换[23]。 但从最新2020年EASL年会、AASLD年会及各大药企发布的研究结果显示，大多数新药难以有效降低HBsAg 水平，公开的临床治愈率数据较低，且多数药物还处在临床研究早期，鲜有药物进入临床Ⅲ期。

四、CHB 患者临床治愈的远期预后

随着CHB 临床治愈受到广泛认可， 关于HBsAg 清除的持久性及复发因素的问题受到了更多的关注。 我国一项基于Peg IFNα 治疗儿童CHB患者的研究发现， 治疗结束时HBsAg 清除率可达48.1%，随访结束时提升至53.8%，且HBsAg 清除的持久性高达94%[24]。 另外一项研究纳入IFNα 单药或联合NAs 治疗后获得HBsAg 清除的HBeAg 阴性CHB 患者， 随访48 周时，86.63%的患者仍维持HBsAg 清除[25]。 国内外多项研究显示，CHB 患者无论何种方式获得HBsAg 清除，其应答后持久率可达80%以上[26-30]。 对于HBsAg 清除持久性及复发的预测， 已有研究证实通过基于Peg IFNα 治疗获得HBsAg 清除后的巩固治疗时间＞12 周以及抗-HBs的水平与HBsAg 清除的持久性独立相关[25-26，28，30]，也有研究认为停药时抗-HBc 的水平也与其持久性有关[31]。 对新的生物学标志物的研究显示，HBV RNA若联合HBsAg /HBV 核心相关抗原（HBcrAg）指标可更好地预测HBsAg 清除率和持续应答[32]，2017年EASL 指南中指出HBV pgRNA 反映cccDNA 水平，可预测停药反弹[4]，临床治愈专家共识也提到血清HBV RNA 是反应肝内cccDNA 转录活性的良好生物学标志物，可早期预测抗病毒期间HBeAg 血清学转换以及停药后病毒学复发和HBsAg 逆转[33]。 但这些指标都还未能在临床上广泛的应用，其预测价值是否优于HBsAg 定量也存在挑战，多指标联合预测的可行性和效果是否更佳？ 如何更好地发挥其临床价值则还需要更多的研究和实践。

HBsAg 清除的持久性保证了CHB 患者远期临床结局的改善，提升对HBsAg 清除持久性的预测能力可优化治疗策略，进一步改善患者远期结局。 国内外指南均指出CHB 治疗的最终目标为延缓和减少肝硬化失代偿、肝癌和其他并发症的发生，改善生活质量，延长生存时间[4-5，34-35]。近年来，多项研究证实HBsAg 清除可将CHB 患者的肝癌发生风险降到最低。 多项来自不同国家和地区人群的回顾性研究均发现无论自发还是治疗获得HBsAg 清除的CHB患者不良结局发生风险均显著降低[36-38]。 一项来自中国香港的研究发现， 自发或抗病毒治疗获得HBsAg 清除的CHB 患者3、5 和7年的累积肝癌发生风险分别为1.2%、1.6%和1.9%，而年龄＜50岁的女性获得HBsAg 清除后肝癌发生风险为0[39]。 中国香港的另外一项回顾性研究也纳入自发或治疗获得HBsAg 清除的CHB 患者， 随访5年的肝癌累积发生风险为1.5%， 其中接受Peg IFNα 治疗获得HBsAg 清除的患者5年肝癌发生风险为0[40]。 最新的韩国研究发现，通过Peg IFNα 完整疗程治疗获得HBsAg 清除的CHB 患者中位随访7.2年后肝硬化和肝癌发生风险为0[41]。 欧美对IFNα 治疗CHB 患者平均随访11.5年发现，HBsAg 清除可显著改善不良临床结局（肝脏失代偿、肝癌和死亡等）[42]。多项荟萃分析均证明，无肝硬化或无合并感染的CHB 患者获得HBsAg 清除后肝癌发生风险显著低于HBsAg阳性患者，中位随访超过5年的肝癌累积发生风险约1%[43-47]。 基于此， 无论是自发还是通过NAs 或Peg IFNα 治疗获得临床治愈， 均可最小化CHB 远期不良结局发生风险。

五、结语

大量研究均证实NAs 治疗CHB 的临床治愈率仅0～3%[1，48]， 一项囊括北美和亚洲的多中心研究发现未经治疗的CHB 患者自发性HBsAg 清除率仅1.31%/年[49]。 近十年通过对临床治愈的探索证实通过基于Peg IFNα的优化治疗方式可大大提高CHB患者HBsAg清除率，显著高于NAs[8，12，48，50]。 因此，CHB 的治疗应选择更优的抗病毒治疗方案来追求更高的临床治愈机会，从而获得最佳的远期预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突