红景天苷对心血管系统药理作用研究进展

吕丽娜，姜丽红

（1. 长春中医药大学 中医学院，吉林 长春 130021；2. 长春中医药大学附属医院 国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，吉林 长春 130021）

心血管疾病（CVD）严重危害人类健康和生命，其病死率、死亡率、复发率都很高。截至2018 年报告，我国心血管现患病人数达2.9 亿，占居民死亡人数的40%，仅次于恶性肿瘤[1]。目前我国人口老龄化越来越重，其患病率和死亡率也在逐年上升。中医中药在心血管疾病治疗中取得了重大进展，通过西医辩病及中医辨证的治疗相结合，现代医学研究手段探索中药的药理机制，可为中医中药的应用提供理论证据。

红景天为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata(Hook.f.et Thoms.)H Ohba的干燥根和根茎，主产于西藏、四川等地。味甘，性寒，归脾、肺、心经，具有健脾益气、活血化瘀的功效。红景天的主要单体成分红景天苷（Salidroside）近年来研究广泛，其对于心脑血管疾病、神经系统疾病具有良好作用。现代药理学研究证实，红景天苷具有抗氧化、抗衰老、清除氧自由基、调节免疫、抗炎症反应等作用。目前红景天苷对心血管系统药理作用研究成熟，但无详细系统归纳，现就目前红景天苷在心血管系统疾病中的药理作用方面进行综述，以期为临床用药研究提供参考。

1 抑制心肌纤维化水平

心肌纤维化是心肌损伤后的反应性重构过程。主要表现为心肌成纤维细胞增殖，分泌细胞外基质（ECM）蛋白替代受损组织。然而，细胞外基质的过度产生和沉积，以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原比例的上升，导致病理性纤维化重塑，加速心功能不全的进展，最终导致心肌梗死、心律失常、心力衰竭等多种心血管疾病，死亡率升高[2]。红景天苷可减少心肌梗死面积，改善心肌纤维的排列结构，保护急性心肌梗死后的损伤[3]。

红景天苷可基于多条信号通路改善心肌纤维化水平，抑制心血管相关疾病的发生发展。wnt/β-catenin信号通路是心肌纤维化较为关键的信号通路，红景天苷通过调控wnt/β-catenin 信号通路传导减小心肌胶原面积，改善急性心肌梗死后的心室重构，抑制心肌纤维化[4]。红景天苷还可通过抑制JNK/AP-1 信号通路，下调转化生长因子-β1（TGF-β1）mRNA 表达，抑制心肌细胞肿胀和心肌胶原纤维异常沉积，保护心肌细胞功能[5]。另外，红景天苷通过下调糖尿病心肌病大鼠模型原癌基因C-jun、C-fos mRNA 的表达，抑制MAPK 信号通路JNK、ERK 及p38MAPK 蛋白表达，减轻p38 MAPK 和ERK1/2 磷酸化水平，进而参与调节心肌纤维化的发生与TGF-β1 的表达，并抑制其下游靶基因，降低心肌纤维化，改善室性心律失常[6]。心力衰竭是心血管疾病发展的终末阶段，红景天苷可下调急性心肌梗死后导致的心力衰竭大鼠胶原蛋白Ⅰ（colI）、前纤维蛋白-1（Profilin-1）蛋白表达，抑制PI3K/AKT/GSK3β 通路中蛋白的磷酸化，减轻心肌纤维化，延缓心力衰竭[7]。

2 抑制心肌细胞凋亡

2.1 抑制线粒体凋亡途径

细胞凋亡是机体在生理及病理等一系列基因的调控过程中，为了更好适应生存环境，维持自身内环境的稳态，采取的程序性死亡，包括染色体固缩、核碎裂、凋亡小体形成、细胞皱缩等。线粒体凋亡在细胞凋亡中占重要位置，线粒体结构和功能的重构导致一系列凋亡蛋白从线粒体内释放到细胞浆，线粒体诱发细胞凋亡的机制包括线粒体膜通透性转化孔（mPTP）的开放、Bcl-2 蛋白家族的表达、Caspase 家族参与细胞的分化与凋亡、细胞色素C（Cyt-C）从线粒体的释放等[8]。红景天苷可降低凋亡指数（AI）、Bcl-2 相关的X 蛋白（Bax）水平，降低死亡受体与线粒体凋亡相关蛋白Fas、Cyt-C、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Cleaved Caspase-3 和Cleaved Caspase-9 的表达，上调Bcl-2的蛋白表达，提高环氧酶（COX）、琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性，抑制线粒体通透性转换孔开放、保护线粒体功能，从而抑制心肌细胞的凋亡，减少心肌缺血及再灌注损伤，保护心脏功能[9]。在高糖复合损伤心肌细胞大鼠模型中使用红景天苷预处理，可通过抑制Drpl 蛋白表达，上调线粒体Opal 蛋白，调节线粒体动力学平衡，抑制心肌细胞的凋亡[10]。此外，红景天苷通过抑制促凋亡分子Caspase 3 和Caspase 9 的激活以及抗凋亡分子Bcl-2 的激活来抑制H9c2 细胞凋亡，改善了线粒体膜电位（ΔΨm），减少了细胞间Ca2+浓度的积累并抑制了H9c2 细胞中ATP 的过度消耗，减轻心肌细胞损伤[11-12]。

2.2 抑制凋亡相关信号通路

PI3K/AKT/GSK3-b 信号通路在细胞的凋亡及增殖中发挥重要作用，红景天苷可激活RISK 信号通路上关键靶点PI3K、AKT 和GSK3-b 的磷酸化蛋白表达，保护心肌缺血再灌注损伤[13]。糖尿病是心血管疾病的常见致病因素，红景天苷可通过激活AKT 信号通路并上调血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，改善糖尿病引起的心脏功能障碍、心肌肥大和体内纤维化，预防心肌细胞凋亡和心室重构[14]。红景天苷预处理后，通过增加HIF-1α 表达并随后上调VEGF 表达水平来对抗缺氧诱导的心肌细胞坏死和凋亡，提高心肌细胞活性，保护心肌[15-16]。红景天苷和酪醇（TYR）引起剂量依赖性的核浓缩抑制作用，红景天苷和酪醇分别或组合使用可下调凋亡蛋白Caspase-3活性，细胞色素C 释放和JNK 激活，该组合的抗凋亡作用优于单独应用红景天苷或酪醇[17]。

3 抑制炎症反应

心血管免疫炎症反应近年来被广泛熟知，免疫是机体抵抗外邪的自我保护行为，过度免疫反应则对机体产生损害，炎症反应则是机体过度免疫的结果。心血管炎症反应导致局部细胞浸润，心肌瘢痕组织增生，促使心肌损伤[18]。红景天苷可降低人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中脂多糖（LPS）和三磷酸腺苷（ATP）诱导的Caspase-1 的活化，抑制了白介素-1β（IL-1β）的释放，发挥抗炎作用[19]。

红景天苷通过抑制PI3K/Akt 信号通路及AMPK /NF-κB/NLRP3 信号通路等多条信号传导通路减弱血清中的相关促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β 和IL-6等，对心肌缺血再灌注损伤具有心脏保护功能[20-21]。红景天苷抑制心肌酶和相关促炎细胞因子的过度释放，促进离体心脏的心功能恢复，表现为心肌收缩力和冠脉流血流的增强，恢复体内外ATP 和糖原的含量，升高大鼠和离体心脏p-AMPK、PPAR-α 和PGC-1α 的蛋白表达，降低p-NF-κB、p65、p-IκBα、p-IKKα 和p-IKKβ 的蛋白表达。结果表明，红景天苷通过调节AMPK/PGC-1α 和AMPK/NF-κB 信号通路改善心肌缺血再灌注损伤[22]。

4 抗氧化应激

氧化应激是指机体受到外界刺激时产生的体内高活性分子，活性氧增多，导致氧化系统与抗氧化系统的失衡，过度的氧化导致氧化物无法及时清除，最终损伤机体组织。在心血管疾病中，活性氧水平的过量导致内皮细胞和平滑肌功能的紊乱，进而引起心血管疾病的发展[23]。红景天苷预处理后，细胞活力有所提高，乳酸脱氢酶（LDH）的释放有所下降，活性氧自由基（ROS）和丙二醛（MDA）水平下调，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性增加，降低了缺氧/复氧诱导的氧化应激反应，减轻心肌细胞损伤[24]。红景天苷通过降低细胞间ROS 和MDA 的水平，改善SOD 和过氧化氢酶（CAT）的活性，从而对HUVEC 中的氧化应激诱导的细胞损伤具有保护作用，通过诱导核因子E2 相关因子2（Nrf2）核易位并激活HUVEC 中Nrf2 调节的血红素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO-1）等抗氧化酶基因的表达来抑制氧化应激损伤[25]。通过红景天苷对氧剥夺葡萄糖（OGD）/复氧模型的H9c2 细胞作用中发现，红景天苷可抑制ROS 的产生，p53 线粒体易位和亲环蛋白D（Cyp-D）结合以及线粒体膜电位降低。同时，红景天苷可激活Akt 信号通路并促进Nrf2 调控的基因（HO-1 和NQO-1）转录[26]。miR-103 基因的过表达消除了过氧化氢（H2O2）诱导的细胞活性和ROS 的产生，Bcl2 /腺病毒E1B 19 kDa 相互作用蛋白3（BNIP3）被确定为HUVEC 中的新型miR-103 靶标，红景天苷通过上调miR-103 的表达来介导BNIP3 的下调并在细胞保护中起到抗氧化应激作用[27]。此外，红景天苷通过增加p-ERK 含量和降低p-p38 蛋白表达而抗氧化应激和MAPKs 信号通路介导的急性力竭性损伤，保护心肌[28]。

5 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是通过调节血压、水、电解质平衡来维持机体的血流动力学稳定，RAAS 的激活可导致血管收缩，血管平滑肌和心肌增生肥厚，进而导致高血压、心肌梗死、心力衰竭相关心血管疾病。故而寻找有效药物抑制RAAS的过度激活是目前治疗心血管疾病的热点。

吴洁等[29]通过制备慢性心力衰竭大鼠模型，通过检测心动图指标、心室重构相关指标和RAAS 指标的水平，结果发现，红景天苷可抑制肾素（PRA）、血管紧张素（Ang Ⅱ）和醛固酮（ALD）的表达水平，增加心室前后负荷，促进成纤维细胞增殖及胶原合成，改善慢性心力衰竭。高静媛等[30]研究不同剂量的红景天苷对糖尿病心肌病大鼠模型中IL-6和Ang Ⅱ水平，发现低剂量（50 mg/kg）、中剂量（100 mg/kg）红景天苷组能够有效降低IL-6 的表达水平，Ang Ⅱ的表达随着红景天苷的剂量增高而升高，提示红景天苷可能通过抑制肾素-血管紧张素（RAS）系统减轻心脏损伤。

6 降低毒性

阿霉素是广泛应用于肿瘤相关疾病的化疗药物，但因与心肌具有较强的亲和力，易引起剂量依赖性的心肌损伤及不可逆性大面积心肌坏死。其机制与线粒体功能障碍、心肌细胞内钙超载进而引起的细胞凋亡密切相关[31]。红景天苷通过激活QKI/FoxO1 通路减轻阿霉素诱导的心脏毒性，下调Bax、Caspase3和FoxO1 的表达水平，减轻心功能不全[32]。

腹腔注射脂多糖（LPS）可导致大鼠心肌损伤，尤其是心肌细胞能量代谢的结构基础—线粒体损伤明显，出现心肌线粒体肿胀，心肌纤维排列不规整等[33]。红景天苷通过在体内抑制脂多糖诱导的内毒素血症心肌损伤大鼠中iNOS、COX-2、NF-κB 和PI3K /Akt / mTOR 信号通路，发挥心脏保护作用[34]。

7 其它

通过对小鼠下腔静脉取血，体外洗涤血小板，发现红景天苷可抑制凝血酶诱导的血块回缩，同时对血小板无明显毒性，其过程可能是通过减少血小板TXA2 的含量发挥体外抗血栓作用[35]。红景天苷体外灌流后可使大鼠心肌细胞膜钠通道电流（INa）幅值增高，I-V 曲线下移，改善快钠通道活性，调节Na+-Ca2+交换体功能，减少钙外排，增强心肌保护[36]。通过建立苯肾上腺素诱导的大鼠心肌肥大细胞模型，发现红景天苷可上调微小RNA miR-30d-5p 的表达，同时抑制其靶基因GRP78 mRNA 及蛋白表达水平，抑制心肌细胞表面积的增大，从而改善心肌细胞肥大[37]。

8 结论

红景天苷可通过多靶点、多途经改善心肌纤维化水平、抑制心肌细胞凋亡、抗炎、抗氧化、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、降低毒性。此外，在抗血栓、调节Na+-Ca2+交换、改善心肌细胞肥大等方面也发挥着重要作用。目前对于红景天苷的研究局限于基础研究方面，对于临床研究应用相对匮乏，具体调控网络方面研究证据不足。因此，在今后研究中，应着重于在重要调控机制方面，应用网络药理学等相关技术，深入探索关键作用靶点机制，从而为红景天苷在临床中的应用提供更多依据。