精神分裂症与人类白细胞抗原介导自身免疫及其药物治疗研究

2021-04-17周晓静贾晓菊

临床军医杂志 2021年5期

周晓静，贾晓菊

天津市安定医院1.病案科；2.精神科，天津 300222

精神分裂症(schizophrenia，SCH)是临床重型精神疾病的一种，病因复杂。家族史、生活事件压力、躯体疾病、工作压力、社交与支持、婚姻美满程度等均为SCH的诱因，战争也可导致SCH的发生[1-2]。SCH的发病机制至今仍不清楚，目前认为与遗传、社会心理因素、环境因素、自身免疫、内分泌功能紊乱、神经系统退行性改变和神经递质功能异常等均具有相关性[3-4]。有研究发现，SCH发病过程有自身免疫因素的参与[5-6]。SCH患者伴随着机体自身免疫功能的改变[7]。本文对SCH与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)介导的自身免疫间的关系及药物治疗做一综述。

1 SCH与HLA

HLA是人体一种主要组织相容性抗原，其作用是在人体免疫系统辨别外源性抗原。有研究发现，6号染色体短臂上存在SCH易感基因[7]。还有研究发现，共有5个HLA相关基因位点，其中，每个基因位点又包含多个等位基因[8]。大量研究表明，HLA与SCH有关[9-10]。Asaka等[11]检测136例SCH患者的HLA基因，发现A10、BW54基因表达率高于相同地区健康人群，并且A9、A24高表达患者更多见于慢性SCH患者，而A10、A26基因的表达则与青年发病的SCH相关。也有研究报道，HLA-DR1在SCH患者中出现频率明显增高，而DRB1等位基因在SCH患者中表达则明显下降，证明DRB1基因在SCH中作为一种易感基因而存在[12-13]。

2 SCH与细胞因子

细胞因子是人体细胞分泌的一种小分子多肽的统称，包括白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)等[14-15]。新生儿缺氧、大脑损伤、孕期感染等，均有细胞因子介导的炎症反应。细胞因子可在中枢神经系统以及外周系统表达[16-17]。因此，细胞因子可透过血脑屏障将炎症介质传递到大脑组织，影响大脑的发育和功能。

2.1 IL-1 IL-1介导炎症反应，影响中枢神经功能、保护神经系统[18]。有研究报道，SCH患者大脑皮质层IL-1受体拮抗剂和mRNA表达水平均降低，其他类型IL因子未见影响[19]。所以，SCH患者中枢神经系统可能存在IL-1及其受体拮抗剂之间的表达失衡，导致患者更容易发生免疫炎症反应[20]。基因研究中，IL-1内含子中具有AC二核苷酸多态性表达，多肽位点位于启动子-31、启动子-511和外显子+3953片段中，由基因C替换T核苷酸引起[21]。

2.2 IL-2SCH 药物具有改变人体免疫功能的作用[22]。体外研究发现，氯丙嗪及其他神经抑制剂对免疫细胞IL-2的生成有抑制作用，并在动物实验中得到证实[23]。神经抑制剂导致机体IL-2受体表达增加，IL-6受体表达下降[24]。Zhang等[25]研究发现，氟哌啶醇可使SCH患者血清中IL-2水平明显降低，而IL-2在正常水平时，药物治疗的反应性也较好。SCH人群中血清IL-2明显升高，并且和IL-8表达呈负相关[26]。氟哌啶醇使患者血清中IL-2明显降低，从而达到治疗SCH的目的[27-28]。同时，IL-2表达水平与SCH阴性症状呈明显负相关，而与阳性症状无相关性[29]。Liciniod 等[30]假设中枢IL-2升高可能造成一些SCH患者出现多巴胺能神经传递增加、自身免疫现象，发现可能因为IL-2增加了神经递质间的传递，加速了细胞生长及自身免疫功能形成。

2.3 IL-10 在人体大脑组织，IL-10能够增加突触递质传递、调节大脑发育，并且与人类睡眠、应激相关联[31]。血液中IL-10受体水平与患者出现幻听、瞻忘有关，因此，IL-10可能参与了SCH的起因。IL-10表达过多导致应激增加，可能与患者GABA功能障碍相关[32-33]。目前，有研究发现，IL-10在5’端非编码区形态各异，在启动子区域有C/G替换及AnTn多样性[34]。IL-10通过抑制RAS途径，抑制核转录因子-κB、p70sb的活化，进而抑制多种基因的表达[35-36]。

2.4 Th1与Th2关系有研究发现，SCH的产生与Th1、Th2的表达平衡有关[37]。Th1能够产生IL-2、IFN-γ，从而激活免疫系统。Th2是抗炎细胞因子，能够激活IL-4、IL-5、IL-13[38]。炎症反应期间，CD4+免疫细胞分化为不同的Th1或Th2细胞，SCH患者血清中CD4+细胞与IL-2水平无明显相关性[39]。Th1细胞可产生IFN，从而清除细胞内的病原体；Th2细胞能产生IL，清除细胞外病原体，并与机体过敏反应关系密切[40]。IL-2和IL-4的表达水平与SCH相关，可以解释Th2细胞在SCH中的地位，可能与机体免疫反应的变化有关。大规模Meta分析发现，SCH患者伴随机体炎症反应综合征和免疫反应，血液IL水平增加，免疫系统功能改变[41]。Steiner等[31]发现，躁狂偏执型SCH患者活化T细胞、Th细胞相对降低，B细胞数量相对升高，表明该类型SCH患者细胞免疫功能降低，而体液免疫功能增强。普恩盛等[42]研究发现，SCH患者β2-微球蛋白水平升高，说明患者细胞免疫系统的激活，间接证明了SCH患者免疫系统的改变。

3 SCH患者的治疗

抗精神病药物主要分为两大类：一类是典型抗精神病药，主要作用于中枢多巴胺受体，包括氯普噻吨、奋乃静、氟哌啶醇、氯丙嗪等；另一类是非典型抗精神病药，具有多受体、多治疗靶点的优点，包括利培酮、阿立哌唑、氯氮平等[43]。

3.1 典型抗SCH药物典型抗SCH药物为第一代抗SCH药物[45]。该类药物均是D2受体的拮抗剂，通过阻断DA神经元突触前后D2受体的作用，降低 DA神经系统的功能，但存在着如锥体外系副作用、自主神经不良、迟发性运动障碍、心血管过度镇静等不良反应。所以，患者长期服药可降低其生活质量，导致服从性变差，复发率增加。无法显著改善患者的认知症状是这类抗精神病药治疗的主要问题，认知功能损害在SCH患者的早期病程就已存在，所以，也增加了后期治疗的困难。而且，大多数SCH患者同时伴有抑郁症、焦虑症等并发症。对于伴发的抑郁症状典型和SCH的阴性症状，此类典型抗精神病药物的疗效尚不明确。锥体外系不良反应也是典型抗精神病药物的主要不良反应之一，面部、躯体、口唇部或腿部的反复无意识运动是其主要表现。当典型抗精神病药物与D2受体的亲和力接近或超过85%时，癫痫综合征发生率显著升高。有研究报道，典型抗精神病药物的1年的复发率为45%，5年复发率为75%[45]。大多数患者甚至需要终生不定期的用药治疗[46]。尽管如此，典型抗精神病药在治疗对非典型抗精神病药存在耐药性的患者中仍具有重要作用。

3.2 非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物是一类不仅对D2受体进行阻断的第二代抗精神病药物，其最大的特点是不会影响认知功能，且对SCH的阳性和阴性症状均具有疗效，较小的不良反应使得依从性提高，现已成为SCH的一线治疗药物。Spiros等[47]认为SCH与癫痫综合征在本质上密不可分；师凤彩等[48]研究发现，氯氮平在治疗SCH后患者并未表现出与癫痫综合征相关的不良反应。由于此类药物对患者的认知症状和阴性症状均具有良好的治疗效果，而其作用机制却与典型抗精神病药物存在显著差异[49]，因此，将此类药物定义为“非典型抗精神病药”。氯氮平由于其良好的疗效，且患者服药后未出现癫痫综合征不良反应及低自杀倾向等优势特征，目前仍在临床上广泛使用，并被称为非典型抗精神病药物的“金标准”。但氯氮平可引起体质量增加及糖脂代谢障碍，更严重的是其可导致粒细胞缺乏，因而，目前主要用于治疗难治性的SCH患者。通过对氯氮平的疗效与不良反应靶点进行研究，继氯氮平之后新型的非典型抗精神病药物不断被开发出来，代表性药物有阿立哌唑、奥氮平、利培酮、佐替平、喹硫平等。这些药物都具有“非典型性”，即5-HT和多巴胺受体阻断之比呈现高比率特性的重要特点。