急性冠状动脉综合征介入治疗应用替罗非班致血小板减少临床分析

孙 莹， 韩雅玲， 李 毅， 关绍义， 黄光华， 李 娜， 李 颖， 张莉莉， 王颐玲， 马颖艳

北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

急性冠状动脉综合征是临床常见急危重症，血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成及急性冠状动脉综合征发病的关键环节。随着介入技术的发展和成熟，越来越多的急性冠状动脉综合征患者接受介入治疗。替罗非班是一种介入治疗围术期常用的抗血小板药物，其最为常见的不良反应之一为出血和血小板减少。北部战区总医院自2019年5月至2020年3月收治了3例急性冠状动脉综合征介入治疗应用替罗非班致血小板减少的患者，经相应治疗后，患者血小板计数均恢复正常。本研究旨在探讨急性冠状动脉综合征介入治疗应用替罗非班致血小板减少的发生时间、恢复时间及处理方法，以期让更多患者临床获益。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北部战区总医院自2019年5月至2020年3月收治的3例急性冠状动脉综合征介入治疗应用替罗非班致血小板减少患者为研究对象。纳入标准：确诊为急性冠状动脉综合征并接受介入治疗；应用替罗非班前血小板计数正常，应用替罗非班后出现血小板减少(血小板计数<100×109个/L)。排除标准：基线血小板计数减少；肝肾功能不全；贫血；甲亢；存在自身免疫性疾病、结蹄组织病、血液系统疾病；近期有明确出血病史，如脑出血、消化道出血、肉眼血尿等；主动脉夹层；高血压血压控制不达标。患者1为男性，66岁，病变血管为右冠状动脉，病变血管3支，既往吸烟，合并高血压，用药前血小板计数为203×109个/L；患者2为男性，55岁，病变血管为右冠状动脉，病变血管1支，合并高血压和糖尿病，用药前血小板计数为136×109个/L；患者3为男性，79岁，病变血管为前降支，病变血管1支，既往肥胖，合并糖尿病，用药前血小板计数为108×109个/L。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 3例患者均给予阿司匹林300 mg负荷剂量口服后，常规剂量维持100 mg/次，每天1次；氯吡格雷300 mg负荷剂量口服后，常规剂量维持75 mg/次，每天1次，或替格瑞洛180 mg负荷剂量口服后，常规剂量维持90 mg/次，每天2次；术前开始依诺肝素钠注射液40 mg皮下注射，每12 h 1次；冠状动脉造影结束后开始应用替罗非班0.1 μg/(kg · h)，持续静脉泵入20 h。

1.3 替罗非班致血小板减少定义 应用替罗非班前，患者血小板计数处于正常范围，应用替罗非班后24 h内，血小板计数<100×109个/L，除外其他因素引起的血小板减少。血小板计数<100×109个/L为轻度减少，血小板计数<50×109个/L为重度减少，血小板计数<20×109个/L为极重度减少。

1.4 观察指标 记录患者的一般资料，血小板减少的发生时间、恢复时间及处理方法，并进行分析。

2 结果

患者1术后5 h出现血小板减少，最低血小板计数为3×109个/L，停用阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素钠、替罗非班，复查血小板计数，待其升至50×109个/L后，继续阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板治疗，持续监测血小板计数，96 h血小板计数恢复正常。患者2术后3 h出现血小板减少，最低血小板计数为16×109个/L，停用阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素钠、替罗非班，复查血小板计数，待其升至50×109个/L后，继续阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板治疗，持续监测血小板计数，174 h血小板计数恢复正常。患者3术后6 h出现血小板减少，最低血小板计数为82×109个/L，停用依诺肝素钠、替罗非班后120 h血小板计数恢复正常。

3 讨论

替罗非班是一种可逆的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可直接作用于血小板聚集的最后通路，是冠状动脉围术期常用的强化抗血小板药物，但其具有潜在的血小板减少及出血风险[1]。临床判断患者为替罗非班致血小板减少时，应首先排除阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素导致的血小板减少。阿司匹林诱导的血小板减少多发生于用药2周后[2]；氯吡格雷诱导的血小板减少多发生于用药2～3个月内，且常表现为血栓相关的血小板减少性紫癜[3]；肝素诱导的血小板减少分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型多发生于用药1～2 d后，仅表现为血小板轻度减少，一般情况下，血小板计数>100×109个/L，Ⅱ型多发生于用药5～15 d后，血小板计数较基础数值下降50%，很少有出血发生，多为病理性血栓形成[4-5]。有研究报道，替罗非班致血小板减少的发生率约为0.5%，一般发生于用药1～24 h，停药后1～6 d可恢复正常。其发生机制目前尚不清楚，可能与药物依赖的抗体介导的免疫反应有关[6-9]。也有研究表明，年龄、吸烟、基数血小板计数低、肾功能不全等均为应用替罗非班后出现血小板减少的易患因素[10-11]。有研究指出，发生替罗非班诱导的血小板减少后，患者应停用替罗非班，并根据血小板计数的减少程度，接受输注血小板、应用激素和(或)免疫球蛋白等治疗[12-13]，但存在较大争议。

本研究中，3例患者均无明显的出血倾向，停用替罗非班后未予特殊处理，血小板计数均恢复正常。查看患者血小板检查结果发现，患者血小板计数虽减少，但血小板分布宽度升高，考虑血小板减少为非骨髓性血小板减少，而是由于替罗非班的作用，导致血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受体构象发生了变化。停用替罗非班后，患者血小板计数逐渐恢复正常，考虑血小板减少可能与外周血液中的血小板在肝、脾中的转移、再分布有关，也可称之为“躲避性血小板减少”，即血小板回到原来的母池中，一旦停用替罗非班，其计数很快恢复正常[14-15]。

结合既往经验，笔者总结如下：一旦考虑为替罗非班致血小板减少，当血小板计数接近20×109个/L时，可应用一种抗血小板药物，当血小板计数接近50×109个/L时，可以考虑恢复双重抗血小板治疗；若患者为多支病变或左主干病变，待血小板计数接近30×109个/L，在密切监测血小板计数的情况下，也可给予患者双重抗血小板治疗。

综上所述，血小板减少多发生于急性冠状动脉综合征介入治疗应用替罗非班后3～6 h，临床医师应早期密切关注患者的血小板情况，酌情慎重停用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物，避免支架内血栓发生，一旦考虑患者为替罗非班所致的血小板减少，应早期停用替罗非班，无需特殊干预，患者血小板计数即可逐渐恢复正常。