消癌解毒方联合R-CHOP样方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床观察

孔祥图，于 慧，陈晓丽，姜鹏君，徐小梦，白 洁，倪海雯

(1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学，江苏 南京 210023)

弥漫大B细胞淋巴瘤是世界范围内最常见的非霍奇金淋巴瘤，占不同地理区域所有恶性淋巴瘤的30%～40%。弥漫大B细胞淋巴瘤是一种高度异质性的肿瘤，临床过程呈侵袭性。初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者的标准一线治疗是利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(R-CHOP样方案)。采用此方案的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，约60%可以长期生存。部分高危、难治或复发患者需采用二线化学治疗方案、造血干细胞移植或联合新型分子靶向药物等治疗。但是，复发难治患者的缓解率及缓解时间均较短，预后极差。因此，目前弥漫大B细胞淋巴瘤初治的治疗目标是规范、足疗程以期获得长期缓解，但真实世界相当一部分患者不能耐受化学治疗带来的不良反应，如心脏毒性、胃肠道功能障碍、感染、药物性肺损伤等，不能完成规范化治疗。

国医大师周仲瑛自1990年代首创“癌毒”病机理论，并广泛应用于各种肿瘤领域，近年来围绕“癌毒”病机做了大量工作。运用中医药可以达到减轻毒性、增加疗效的目的，从而使患者更好地完成规范化治疗。本研究基于周仲瑛“癌毒”学说，评价消癌解毒方联合R-CHOP样方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效。

1 临床资料

1.1 纳入标准 ①全部病例经病理组织学及免疫组织化学诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，符合2016年修订第4版WHO淋巴组织肿瘤分类标准，且CD20；②中医基本病机属正虚痰毒，瘀热互结；③年龄在18岁以上，性别不限；④患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2 排除标准 ①合并有昏迷，或有心脑血管、肝、肾等系统严重并发症；②1个月内接受过其他类似治疗方案者；③不能按时完成检查，资料不全，无法判定疗效者；④伴有人类免疫缺陷病毒阳性或未控制的乙型肝炎病毒感染等；⑤由于智力或行为障碍不能给予充分知情同意者；⑥怀疑或确有乙醇、药物滥用史。

1.3 一般资料 选择2017年7月至2020年7月南京中医药大学附属医院收治的符合上述条件的弥漫大B细胞淋巴瘤患者40例，分为治疗组(消癌解毒方联合R-CHOP样方案)和对照组(R-CHOP样方案)。治疗组20例，中位年龄56岁(40.75～62.00岁)，其中45%患者年龄超过60岁；对照组20例，中位年龄62.5岁(52.00～68.50岁)，其中60%患者年龄超过60岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)，具有可比性。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 对照组20例，单纯采用R-CHOP样方案化学治疗。R-CHOP样方案：利妥昔单抗375 mg/m，第0天；环磷酰胺750 mg/m，第1天；表柔比星70 mg/m或脂质体阿霉素25 mg/m，第1天；长春地辛4 mg，第1天；泼尼松60 mg/m或换算成等量地塞米松第1～5天。两组方案均以21 d为1个化学治疗周期，共6个周期。所有患者常规进行乙型肝炎病毒五项指标筛查，对于乙型肝炎病毒表面抗原和(或)乙型肝炎病毒核心抗体阳性的患者，同时给予恩替卡韦预防乙型肝炎病毒再激活，所有化学治疗全部结束后至少继续抗病毒治疗6个月。化学治疗过程中常规水化、碱化、保胃、止吐、利尿等，若出现粒细胞缺乏，常规给予粒细胞集落刺激因子治疗。可根据患者一般情况、粒细胞减少或合并感染等情况适当调整剂量或推迟1～2周。

表1 40例弥漫大B细胞淋巴瘤患者的一般资料

2.1.2 治疗组 治疗组20例患者，采用消癌解毒方联合R-CHOP样方案化学治疗。消癌解毒方根据国医大师周仲瑛癌毒病机理论，针对临床“痰、瘀、热、毒、虚”五大核心病机要素组方，具有消癌解毒、扶正祛邪的功效。基本方组成：炙鳖甲、太子参、白花蛇舌草各15 g，土鳖虫、三棱、莪术、制南星、浙贝母、泽漆、僵蚕、北沙参、天冬、麦冬、菝葜、半枝莲各10 g。根据临床核心病机随证加减，痰毒凝结加用陈皮、半夏、夏枯草等，瘀毒互结型加用穿山甲、蜈蚣、猫爪草、露蜂房等，热毒蕴结证加用野菊花、蒲公英、半边莲等，气虚痰毒型加用黄芪、党参、白术等，阴虚痰毒型加用生地黄、石斛、女贞子、墨旱莲等。

2.2 观察指标和不良反应评价标准

2.2.1 实体瘤疗效判定标准 临床疗效参照2014版Lugano疗效评价标准中CT评价标准。完全缓解(complete response，CR)：靶病灶(淋巴结)长径≤1.5 cm，无淋巴结外病灶，增大的器官退至正常，无新发病灶；部分缓解(partial response，PR)：最多6个可测量靶病灶最大垂直直径乘积之和(sum of the product of the perpendicular diameters for multiple lesions，SPD)缩小率≥50%，无新发病灶；疾病稳定(stable disease，SD)：最多6个靶病灶SPD增大率<50%，无疾病进展(progressive disease，PD)证据；PD：至少1个病灶进展即可诊断，新发病灶或原有非可测病灶明确进展，新发或复发骨髓受累。总有效率(response rate，RR)定义为(CR+PR)率。PET-CT检查可代替CT评价疗效。

2.2.2 生活质量改善评价 按卡氏功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分标准进行评价。

2.2.3 中医证候疗效评价 检索淋巴瘤证候要素相关文献，结合周仲瑛癌毒病机学说，总结以下常见证候要素，分别是痰结、热毒、瘀血、阴虚、气虚。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》及《中医证候诊断治疗学》，将各证候要素主症及次症按“无”“轻度”“中度”“重度”分别计0、1、2、3分。通过观察患者恶性淋巴瘤常见证候要素，对证候要素进行量化评分。见表2。

2.2.4 不良反应评价 不良反应评价按WHO标准进行，分为0级(无)、Ⅰ级(轻度)、Ⅱ级(中度)、Ⅲ级(重度)和Ⅳ级(威胁患者生命)。

3 结果

40例患者中有1例(治疗组)因病情进展合并肠道穿孔、肠道出血感染死亡，未能完成治疗，其余39例患者均按方案要求完成治疗。

3.1 两组患者实体瘤疗效比较 治疗组可评价患者19例，CR率为73.7%；对照组可评价患者20例，CR率为60%。两组实体瘤疗效比较，差异无统计学意义(Fisher检验，

P

=0.513)。见表3。

表2 中医证候评分标准

表3 两组患者实体瘤疗效比较

3.2 两组患者治疗前后KPS评分比较 治疗前两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。治疗后，两组患者KPS评分均显著高于治疗前(

P

<0.05)，治疗组KPS评分升高程度显著大于对照组(

P

<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后KPS评分比较

3.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。治疗后，两组患者中医证候积分均显著低于治疗前(

P

<0.05)，且治疗组中医证候积分下降程度显著大于对照组(

P

<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后中医证候积分比较

3.4 两组不良反应比较 两组患者均未出现明显肝肾毒性。对照组出现Ⅱ～Ⅲ级感染(主要表现为肺部感染、肠道感染、尿路感染、口腔念珠菌感染、皮肤软组织感染等)7例，黏膜炎3例，恶心和(或)呕吐4例，便秘2例，心脏毒性(房性心律失常)1例；治疗组出现感染3例，黏膜炎1例，恶心和(或)呕吐1例，便秘1例，病态窦房结综合征1例。两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(Fisher检验，

P

>0.05)。

4 讨论

淋巴瘤是中国常见的十大恶性肿瘤之一。每年新发恶性肿瘤中，淋巴瘤约占4%，其在肿瘤导致的死亡排名中居第10位。按病理类型分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，CHOP方案作为弥漫大B细胞淋巴瘤的标准方案已有近40年，利妥昔单抗的加入使疗效进一步提高。自体造血干细胞移植可以使年轻患者受益，然而弥漫大B细胞淋巴瘤患者中有超过一半的患者年龄大于60岁，部分患者一般情况较差、合并症多，不能耐受标准治疗。新的靶向药物和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等已经上市或即将上市，如Bruton酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼、泽布替尼等，在非-GCB亚型弥漫大B细胞淋巴瘤患者中初步表现出良好的活性。一些更小毒性的药物或更低剂量的治疗方法仍在积极探索中。

近年来，中医药在恶性肿瘤领域取得了一定进展，尤其是在减毒增效、逆转肿瘤细胞的多药耐药、增强机体的免疫功能、减轻化学治疗药物的损伤、促进造血功能恢复等方面做了大量的研究。但是，目前淋巴瘤中医治疗缺乏统一标准，尤其是在早期联合中医药治疗的临床观察数据较少。国医大师周仲瑛擅长恶性肿瘤的治疗，于1990年代率先提出“癌毒”学说，形成了系统的中医药治疗肿瘤的理论及实践经验。程海波团队发展和丰富了癌毒病机的理论，以癌毒病机理论指导肿瘤的临床治疗。在机制研究方面也证实，癌毒病机指导下的消癌解毒类方可以多靶点多环节地作用于肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用，但在淋巴瘤领域中尚未系统研究。本团队在中西医整合治疗淋巴瘤的实践中，以周仲瑛癌毒学说为指导，构建恶性淋巴瘤辨治体系，提炼核心病机“痰、热、瘀、毒、虚”，临证运用消癌解毒方治疗恶性淋巴瘤，能够较好地缓解患者化学治疗的不良反应，改善患者症状，提高患者生活质量，防止复发，延长患者生存周期等。

本研究通过分组对照研究较为客观地评估消癌解毒方治疗初诊弥漫大B细胞淋巴瘤的优势，研究发现消癌解毒方加减联合R-CHOP样方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤可以明显提高患者生活质量；两组中医证候疗效比较，治疗组改善中医证候的效果明显优于对照组。对照组部分患者虽然获得CR，但化学治疗后出现气虚、阴虚症状加重，考虑与化学治疗药引起的正气亏损有关；两组实体瘤疗效比较，无论是总有效率还是CR率，治疗组均高于对照组，但差异无统计学意义，考虑与病例数偏少有关。消癌解毒方根据恶性淋巴瘤五大核心病机要素组方，方中僵蚕、土鳖虫、鳖甲化痰搜剔，制南星、浙贝母化痰解毒，三棱、莪术活血化瘀，白花蛇舌草、半枝莲清热解毒。癌毒伤正，以气虚、阴虚为多见。坚持消癌解毒的同时必须兼顾补虚扶正，故以太子参、北沙参、麦冬气阴双补。

综上所述，消癌解毒方加减联合R-CHOP样方案能够明显提高患者生活质量，改善中医证候，今后应进一步扩大样本量以证实消癌解毒方加减联合化学治疗的疗效及优势，以期规范淋巴瘤中西医结合的治疗实践。